As tampas de borracha para fechamento de produtos injetáveis são embalagens primárias que, por estarem em contato direto com o produto farmacêutico, devem ser consideradas parte integrante do medicamento. São componentes que têm como principal função vedar a embalagem, contribuindo para que o medicamento mantenha suas características originais e, principalmente, proporcione o efeito terapêutico desejado.

Estas tampas possuem configuração variada, que depende da aplicabilidade do produto  farmacêutico (por exemplo, tampas para infusão), do processo de fabricação do medicamento (por exemplo, liofilização), entre outros aspectos. São fabricadas a partir de fórmulas de borracha, que possuem como componentes principais os elastômeros, sendo estes  responsáveis por conferir à tampa as características químicas e mecânicas necessárias para que ela vede o produto farmacêutico de maneira segura e eficaz.

Há diversos elastômeros utilizados para este fim, sendo que em uma mesma formulação de borracha pode ser encontrado mais de um tipo em concentrações diferentes, possibilitando, assim, a conjugação das suas principaiscaracterísticas, que determinarão o uso final da formulação de borracha.

A seguir estão descritos alguns destes elastômeros e suas características gerais de aplicabilidade:

• Borracha natural (isopreno) - Muito utilizado em formulações de tampas para  fechamento de produtos líquidos, com uma faixa de pH variando entre 4 e 7,5. Sua principal característica é o poder de cicatrização, apropriado para produtos injetáveis multidose;

• Isopreno sintético – Análogo sintético e alternativa à borracha natural. Útil nos casos em que a sensibilidade à borracha natural é um fator importante;

• Elastômeros butílicos – Utilizados para fechamento de produtos líquidos, liofilizados ou pós e que necessitam de barreira contra a penetração de oxigênio e umidade. São elastômeros com baixo potencial para extraíveis e também podem ser aplicados para produtos injetáveis multidose, em função do seu alto poder de cicatrização;

• Elastômeros nitrílicos – Possuem boa resistência a solventes, sendo utilizados com produtos farmacêuticos que contém óleo animal, vegetal e mineral. Utilizados  principalmente em vacinas oleosas.

Seleção da tampa de borracha

A seleção de uma tampa de borracha para fechamento de um determinado produto farmacêutico deve obedecer, em linhas gerais, três aspectos principais:

• Compatibilidade química – Os componentes do produto farmacêutico e a fórmula de borracha da tampa não devem interagir entre si. Deve-se prever o aparecimento de extraíveis que podem migrar da tampa para o medicamento, ou mesmo algum processo de absorção ou adsorção do medicamento na tampa de borracha. A  interação entre o medicamento e a tampa de borracha afeta diretamente a estabilidade do medicamento e pode trazer danos quanto à eficácia do medicamento vedado

• Compatibilidade com o processo - A tampa de borracha deve ser  compatível com o processamento a que será submetida na cadeia de produção da indústria farmacêutica. Por exemplo, método de esterilização a que será submetida (irradiação gama, entre outros);

• Compatibilidade funcional – A tampa de borracha deve atender aos requisitos funcionais do produto farmacêutico que estará vedando. Por exemplo, suscetibilidadeao material perfurante (agulhas, cânulas etc.) e ao número de perfurações previsto.

O trabalho de identificação e seleção da tampa de borracha deve ser uma tarefa desempenhada pelo fornecedor da tampa conjuntamente com o fabricante do medicamento.

Obedecendo aos critérios de seleção anteriormente descritos, o fornecedor da tampa deve encaminhar as alternativas adequadas para que o produtor do medicamento analise e selecione aquela de melhor conveniência para seu produto. Para isto, a troca de informações que contemplem os aspectos de compatibilidade aqui mencionados se faz necessária para que a tampa de borracha possua atributos de formulação e dimensional que atendam aos requisitos do medicamento a que se destinará. Neste sentido, o fornecedor da tampa deve garantir ao seu cliente as devidas condições de confidencialidade, já que terá acesso a informações sigilosas.

É importante frisar também que, mesmo que o fornecedor façauma sugestão embasada por  informações oriundas do fabricante do medicamento, este tem como responsabilidade realizar os testes de compatibilidade e estabilidade necessários para que se comprove que a alternativa sugerida é segura e atende aos requisitos do produto injetável que estará fechando.

Vale lembrar que, em virtude das rápidas atualizações tecnológicas, o fornecedor da tampa de borracha e a indústria farmacêutica devem manter um canal de comunicação constantemente aberto.

No âmbito do produtor da tampa, há sempre inovações que podem contribuir para melhorar o desempenho de produção com conseqüente redução de custo, agregar valor ao produto farmacêutico final etc. Como exemplo disto pode-se citar o fornecimento de tampas já prontas para esterilização (ver mais detalhes adiante), que tira do fabricante do medicamento a necessidade do processamento destas tampas (lavar/secar/siliconizar) dentro da sua linha de produção, ou as constantes pesquisas conduzidas por alguns produtores de componentes de borracha para embalagem primária, que disponibilizam no mercado fórmulas cada vez mais  seguras no que diz respeito à compatibilidade tampa x medicamento, bem como fórmulas com melhor desempenho de produção e conseqüente qualidade superior do produto acabado (por exemplo, fórmulas de borracha com menor potencial de desprendimento de partículas).

Já no que diz respeito ao fabricante do produto farmacêutico - que também busca constantemente inovações -, recomenda-se que qualquer alteração que ocorra no processo produtivo, alteração de apresentação ou mudança na aplicação final do produto seja  comunicada ao fornecedor da tampa, para que este identifique se tais diferenças podem afetar a compatibilidade estabelecida inicialmente.

Interações produto farmacêutico x tampa de borracha - uso de revestimentos

Caso uma seleção de tampa de borracha não seja realizada de acordo com os requisitos aqui descritos resumidamente, se os testes de estabilidade e compatibilidade não tiverem sido devidamente conduzidos e/ou alguma atualização tenha sidoefetuada sem a anuência do  fornecedor da tampa e do fabricante do produto farmacêutico, corre-se o risco de surgirem alguns eventos, como os descritos a seguir:

• Extraíveis - Elementos químicos que migram da tampa para o produto (ou vice-versa) que está vedando. Podem interferir com ensaios do medicamento que estão em fase de pesquisa, alterar exames diagnósticos, aumentar a toxicidade ou inativar a ação esperada do medicamento;

• Fragmentação - Se a tampa não for compatível com o produto que está fechando e caso ocorra alguma interação, há risco de se alterar a capacidade da borracha suportar o desgaste causado pelo material perfurante (agulha, cânula etc.) e gerar fragmentos. Isto também pode acontecer caso o usuário final do medicamento não obedeça às instruções que devem ser fornecidas pelo fabricante do medicamento, quanto ao número de perfurações e material perfurante a ser utilizado.

No entanto, mesmo com todo o aparato de informações para o desenvolvimento e a sugestão de uma tampa de borracha segura, há sempre a possibilidade de alguns produtos terem um potencial de interatividade muito grande, qualquer que seja a fórmula de borracha escolhida. Isso ocorre, normalmente, com produtos altamente agressivos (por exemplo, oncológicos), medicamentos com valores de pH muito baixos ou muito altos, presença de determinados solventes etc. Para estes casos, pode ser necessária a utilização de tampas com revestimentos que impedem o contato direto do produto parenteral com a fórmula de borracha, evitando, assim, alguma possível interação.

Os principais revestimentos de barreira são formulados com base em polímeros fluoretizados, caracterizados por serem inertes, impedindo as interações aqui descritas além de reduzir a adsorção de proteínas. É importante lembrar que, além dos revestimentos de barreira, existem outros revestimentos à base de silicone (além do próprio óleo de silicone) que não conferem nenhum tipo de proteção entre o produto injetável e a tampa, mas são imprescindíveis para o desempenho em produção, em razão da lubricidade que conferem à tampa.

Desenvolvimento de formulações e processos produtivos

As formulações de borracha utilizadas em embalagem primária são desenvolvidas segundo critérios técnicos, cujas fontes são variadas. De maneira geral, as principais fontes para estes critérios estão descritas nas seguintes farmacopéias:

• Americana - United States Pharmacopoeia (USP), 381, Elastomeric Closures for Injections;

• Européia: European Pharmacopoeia, 3.2.9, Rubber Closures for Containers for  Aqueous Parenteral Preparations for Powders and for Freeze Dried Powders;

• Japonesa: Pharmacopoeia of Japan, Section 59, Test for Rubber Closure for Aqueous Infusion.

Além das farmacopéias, há algumas normas International Organization for Standardization (ISO) que também versam sobre este tema:

• ISO 8.362 - Injection Containers for Injectables and Accessories, Part 2: Closures for Injection Vials;

• ISO 8.871 - Elastomeric Parts for Parenterals and for Devices for Pharmaceutical Use.

Os testes descritos nestas fontes são aplicados com o intuito de determinar a compatibilidade geral do produto com a tampa, para rotina de controle de qualidade e também atender a requisitos de agências ou instituições regulatórias.

Neste último caso, um bom exemplo é o da agência reguladora do setor de saúde nos Estados Unidos da América (EUA), a Food and Drug Administration (FDA), que possui a única regulamentação inteiramente voltada a requerimentos de embalagem: FDA Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (1999).

Tão importante quanto desenvolver as formulações de borracha em consonância com estes critérios técnicos é o processo de produção dos componentes de borracha para embalagem primária.

Tais processos devem ser minuciosamente controlados, a fim de garantir que o produto final atenda aos requisitos funcionais que dele se esperam. Neste sentido, alguns fabricantes de componentes de borracha têm implementado em seuprocesso produtivo as Boas Práticas de Fabricação (BPF), mesmo isto não sendo um requisito obrigatório no Brasil para uma indústria com estas características. Porém, vale lembrar que a regulamentação brasileira, principalmente a RDC no 210, estabelece que a indústria farmacêutica, dentro do programa de BPF que é obrigada a seguir, deve assegurar que seus fornecedores sejam qualificados e que seus insumos estejam de acordo com o padrão de qualidade praticado internamente na sua linha de produção.

Deste modo, a relação entre a indústria farmacêutica e o seu fornecedor de componentes de borracha deve seguir para um caminho de equalização dos processos de qualidade, para um nível superior.

Tampas prontas para esterilizar

A adoção pela indústria farmacêutica das tampas de borracha já prontas para esterilizar vem aumentando cada vez mais. Com a permanente preocupação com redução de custos na cadeia produtiva, este processo aplicado durante a produção da tampa de borracha agrega valor na produção de injetáveis (tendo em vista ser elaborado de maneira padronizada, validado e seguindo rígidos controles de liberação), além de reduzir custos para a indústria farmacêutica, que não necessita direcionar esforços operacionais e processuais em uma etapa produtiva que não é sua atividade principal.

Para que possa fornecer um produto com níveis de controle rígidos, a indústria fornecedora destas tampas deve estar familiarizada com os requisitos de qualidade praticados pela indústria farmacêutica, imprescindíveis para que, após a aquisição pelo fabricante, estas tampas possam ingressar com segurança no ciclo de produção em área classificada.

Para isto, o fornecedor de tampas de borracha prontas para esterilizar deve ter uma infra-estrutura adequada e pessoal preparado para trabalhar com um produto de extrema sensibilidade. A seguir, alguns dos requisitos exigidos:

• Sistema de tratamento de água - Water for Injection (WFI) – A mesma água utilizada pela indústria farmacêutica para os produtos injetáveis que produz é utilizada no ciclo de lavagem e enxágüedas tampas prontas para esterilizar. Deste modo, o fornecedor  da tampa deve ter um sistema de tratamento de água compatível com o nível de exigência e controles que garantam a qualidade da água produzida. Para tanto, a referência utilizada é a farmacopéia americana (USP) e os controles exigidos devem verificar pH, condutividade, carbono orgânico total, bioburden, nível de endotoxina etc.

• Salas classificadas - Obviamente, o processamento de um produto com níveis de controle elevado deve ser realizado também em ambiente adequado. A implementaçãoe a manutenção de áreas classificadas é condição imprescindível para este processo;

• Processo - Desde a introdução na área classificada até sua embalagem final, a tampa pronta para esterilizar passa por processos de lavagem, enxágüe, secagem e siliconização. Todas estas etapas devem ser validadas e estar em acordo com os requisitos individuais de cada modelo de tampa e fórmula utilizada, pois tanto o aspecto dimensional como as características das diferentes formulações existentes devem ser considerados para que o produto final seja liberado, de acordo com as especificações necessárias para uma tampa pronta para esterilizar (veja mais informações adiante);

• Embalagem - Assim como as tampas são processadas de acordo com os rígidos controles aqui descritos, sua embalagem final merece o mesmo tipo de atenção. O material utilizado na embalagem deve seguir as mesmas especificações da tampa processada, devendo conferir níveis controlados de partículas e microorganismos, além de ser suscetível aos processos usuais de esterilização (esterilização a vapor ou por raios gama). O fabricante da tampa pronta para esterilizar deve assegurar que a embalagem por ele utilizada atenda a estes requisitos;

• Especificação do produto final: como resultado de todo este processamento, o fabricante da tampa pronta para esterilizar deve fornecer à indústria farmacêutica um produto que não interfira ou comprometa a qualidade do seu produto acabado, no caso o medicamento injetável. Deste modo, a indústria farmacêutica deve exigir de seu fornecedor que a tampa que ela está adquirindo apresente evidências relacionadas a uma baixa carga de microorganismos e endotoxinas. Tão importante quanto este dois aspectos são também os níveis de partículas e silicone presentes nas tampas: o fabricante das tampas deve assegurar que ambos tenham seus níveis controlados em patamares mínimos, que não interfiram na qualidade do produto injetável final ou tragam riscos à saúde do usuário final do medicamento.

Partículas x tampas prontas para esterilizar

As tampas prontas para esterilizar, apesar de todo o criterioso processo ao qual são submetidas, não têm isenção total de partículas. Por ser um produto de borracha, esta característica intrínseca contribui para o aparecimento delas. Deste modo, todos os processos de fabricação, transporte - principalmente os relacionados à abrasão - e utilização são conduzidos de maneira a não exacerbar esta característica.

Especialmente para as tampas prontas para esterilizar, o investimento que é realizado em infra-estrutura, processo e operacional anteriormente descrito também deve contemplar ações que minimizem o nível de material particulado proveniente da própria borracha no produto final.

Não há uma especificação ou referência oficial para a quantidade de partículas existentes em tampas prontas para esterilizar. Porém, há uma referência chamada Particle Control Index (PCI), que está relacionada ao número de partículas visíveis e subvisíveis encontradas em lavado de componentes de borracha, mas não que especifica os limites desejáveis de partículas.

A referência atual para a norma ISO que contém este método é ISO 887 - 3: 2.003 - Elastomeric Parts for Parenterals and for Devices for Pharmaceutical Use. Neste sentido, a indústria farmacêutica deve assegurar com seu fornecedor que a tampa de borracha pronta para esterilizar produzida por ele possui níveis mínimos e controlados de partículas que não interfiram na aprovação do seu produto final, este sim normatizado por referências oficiais.

Publicado na Revista Fármacos & Medicamentos 56 (Janeiro/Fevereiro 2009)