Adotar novos sistemas de operação e gerenciar os impactos das mudanças  relacionadas a esses sistemas não se trata de uma atividade recente para as empresas do segmento farmacêutico.

Historicamente, a indústria farmacêutica  sempre se destacou pelo interesse e pela aplicação de capital em inovação tecnológica, em automação e em infraestrutura como estratégia de competitividade. Esta atividade exigiu uma mudança no modelo de gestão de projetos e nos programas de qualificação dos recursos para garantir a funcionalidade e o retorno de seus investimentos. Outro aspecto resultante deste ambiente tecnológico refere-se à reforma no processo de aprendizado, valorizando a retenção do conhecimento e a introdução de novos modelos de capacitação de lideranças com foco na geração de valor, na melhoria contínua e na excelência de resultados. Há mais de uma década, a sofisticação tecnológica que inclui a tecnologia da informação e a utilização de softwares na gestão da qualidade era quase que exclusividade das indústrias multinacionais. Nos últimos anos, a renovação tecnológica foi expressiva nos laboratórios nacionais e permitiu, entre outros fatores, que estes assumis- sem posição relevante no ranking de volume de vendas e de faturamento de produtos farmacêuticos.

Sistemas computadorizados aplicados na gestão dos dados do produto e do processo industrial farmacêutico estão diretamente vinculados à eficiência corporativa, ou seja, na capacidade de operar com segurança e com elevado padrão de qualidade. A qualidade do produto farmacêutico é garantida com base no conceito de pureza, de segurança e de eficácia. Para atender a estes requisitos é imprescindível padronizar processos e procedimentos tornado-os reprodutíveis ao longo do tempo, e sistemas computadorizados integram e automatizam os processos exatamente para cumprir tais finalidades.

Como desempenham papel relevante na obtenção de consistência, de confiabilidade e de precisão dos dados tratados, a Validação de Sistemas Computadorizados (VSC) deve integrar o Plano Mestre de Validação (PMV) que deve considerar no seu escopo os seguintes estágios de ciclo de vida: planejamento, especificação, programação, teste, aceitação, documentação, operação, monitoramento e modificação.

Softwares e/ou controladores lógicos empregados na indústria farmacêutica

Além da tendência inovadora do setor, considera-se que uma grande parcela dos problemas identificados em processos e em auditorias da indústria farmacêutica são solucionados a partir da aplicação de softwares que suportam o sistema de gestão e de qualidade e que resultem em:
•    Padronização para qualidade;
•    Redução da variabilidade nos processos;
•    Segurança;
•    Rastreabilidade das informações.

Empresas especializadas desenvolvem produtos, serviços e soluções que atendem a estas demandas específicas. Trata-se do desenvolvimento e da manutenção de softwares para gestão eletrônica de atividades como:
•    Programas de controle estatístico de processos aplicados na rotina de fabricação, coletando dados procedentes diretamente dos instrumentos de medição (por exemplo, balanças, paquímetros e durômetros), incorporando os dados obtidos em tempo real em cartas de controle para monitoramento adequado do processo produtivo;
•    Controle estatístico para analise de tendência - Importante nos estudos de estabilidade e no programa de revisão anual ou periódica de produtos. A análise de tendências permite saber se um determinado  produto esta sob controle, ou seja, se são produzidos em conformidade com os requisitos de qualidade. Produto com resultados fora de controle exigem ações corretivas para melhoria do processo, da formula, da metodologia analítica ou das especificações de qualidade. Alterações deste nível exigem revalidação de processo e revalidação analítica;
•    Gerenciamento de instrumentos de medição contemplando histórico de ocorrências, plano de calibração, critérios de conformidade de resultados por instrumento, geração de laudo e certificados de calibração;
•    Plano ou modulo de manutenção na prevenção de falhas e de quebras e na compilação do histórico de dados relacionados aos procedimentos adotados, calculo dos recursos necessários como horas, pessoal e pecas;
•    Gestão do programa de certificação de fornecedores, determinando os pré-requisitos e os procedimentos para qualificação e para certificação, programa de auditorias para certificação,
•    follow up de plano de ações de não-conformidade e elaboração dos índices de desempenho e de geração de certificados;
•    Gestão  de documentos – Automatização de fluxo para criação, revisão, aprovação, publicação e armazenamento de documentos. Elimina conflitos de qualidade, disponibilizando acesso apenas às versões atualizadas e aprovadas;
•    Operação automatizada de equipamentos e validação do processo - Por meio de estudo farmacotécnico, determina-se os parâmetros críticos e não-críticos do processo e seus respectivos limites. Processos críticos como os de esterilização de materiais e de produtos, de limpeza de equipamentos, processos de fabricação e outras atividades produtivas são parametrizados em sistemas computadorizados e a segurança e a qualidade dos produtos são resultantes do bom desempenho e do controle destas funções. Alguns softwares incluem sistema de alarmes, possíveis falhas e soluções recomendadas;
•    Módulo para automação de ensaios de controle da qualidade - Software que analisa conformidades de resultados analíticos, parametrizado com fluxo do processo decisório para conferência e aprovação de materiais e produtos. Permite segurança e rastreabilidade de dados e torna auditorias mais produtivas;
•    Gestão de auditorias com gerenciador de tarefas e seus respectivos responsáveis - A partir da definição do cronograma de auditorias internas e externas, monitora o plano, realiza convocação dos integrantes do comitê, gerencia follow up das atividades dos planos de ações corretivas e preventivas até a conclusão das tarefas permite elaborar relatórios e disponibiliza informações de forma rápida, segura e sigilosa, permitindo maior controle e acompanhamento das tarefas;
•    Editores de texto e gerenciadores de planilhas - Trata-se de documento oficial da empresa cujo conteúdo auxiliará, direta ou indiretamente, na avaliação de informações de processos produtivos e analíticos, como cálculos, correção de potência da substância ativa, fórmula padrão, controles de alterações, relatórios de Corrective and Preventive Action (CAPA), investigação de desvios e de não-conformidade de qualidade etc., que impactam na qualidade final do produto;
•    Gestão de não-conformidades – Numeração seqüencial, descrição da ocorrência, plano de ação preventiva e corretiva, gestão de atividades e de seus respectivos responsáveis, ferramentas integradas para os “5 porquês”, Ishigawa e verificação de eficácia das ações propostas. Garante que os formulários sejam devidamente completados e que os relatórios resultantes demonstrem tudo o que ocorreu;
•    Gestão de eventos originários de contato por meio do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) e da farmacovigilância, dados estatísticos para análise de tendência e recorrência do motivo de  reclamação, podendo também ser integrado a ações resultantes de controle de alterações, de CAPA, de auditorias de qualidade, entre outros;
•    Enterprise Resource Planning (ERP) - Sistema integrado de gestão empresarial, adquirido como pacote de software, que visa atender às necessidades das empresas, auxiliando no processo de tomada de decisão;
•    Manufacturing Execution System  (MES) - Realiza o gerenciamento do processo de produção, no chão de fábrica.

Como se pode observar nos exemplos mencionados anteriormente, são várias as aplicações de softwares na indústria farmacêutica e todos apresentam impactos diretos na qualidade do produto. Deve-se comprovar, portanto, que os sistemas operam em conformidade com a utilização  pretendida. Para isto, os desafios das funções e as características críticas devem ser planejados, realizados e documentados, e os critérios de aceitação satisfatoriamente cumpridos.

Validação de sistemas computadorizados

A validação é uma abordagem sistemática que prova que os elementos críticos, agindo isoladamente ou em combinação, estão elaborados conforme a utilização pretendida, sendo corretamente instalados e em perfeito estado de funcionamento.

A empresa deve realizar um inventário de seus sistemas computadorizados e validar aqueles cujas informações processadas impliquem na qualidade, na segurança e na rastreabilidade do produto.
A partir da análise de risco e da criticidade dos dados tratados nestes sistemas, a validação de softwares, de hardwares, de periféricos e de infra-estrutura é obrigatória e está prevista nas normas regulatórias nacionais e internacionais.

A mais conhecida e utilizada internacionalmente é a norma regulatória descrita no Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) – Guide for Validation of Automated Systems in Pharmaceutical Manufacture, que teve última revisão aprovada em 2008 (GAMP5). O GAMP é um comitê técnico  que foi fundado na Inglaterra, com o objetivo de avaliar os requisitos de Boas Práticas de Fabricação (BPF) da Food and Drug Administration (FDA). Associado desde 1994 ao International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), é responsável pela publicação de normas para a indústria farmacêutica. Desenvolve diretrizes com a preocupação de atender consensualmente as expectativas das indústrias farmacêuticas e das agências sanitárias. O GAMP5 é aplicável a uma série de sistemas
de informação, de equipamentos de laboratório de controle de qualidade, de ensaios clínicos e de sistemas de produção integrada. O GAMP5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems foi publicado em março de 2008 ^{1, 2, 8}.

Publ icaçõe s GAMP no s i te www.ispe.org:
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: A Risk-Based Approach to Operation of GxP Computerized Systems - A Companion Volume to GAMP® 5;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Calibration Management;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Electronic Data Archiving;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Legacy Systems;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Global Information Systems Control and Compliance;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: IT Infrastructure Control and Compliance;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Risk-Based Approach to Electronic Records and Signatures;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Testing of GxP Systems;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Validation of Process Controls Systems;
▪▪ GAMP® Good Practice Guide: Validation of Laboratory Computerized Systems.

No processo de regulamentação de normas e de orientação para a utilização de computadores e de registros eletrônicos, a FDA desenvolve e publica inúmeros documentos ⁹. Em 2003, definiu o conceito de validação baseada em risco. A norma 21 CRF Part-11 determina a relevância sobre registros eletrônicos e sobre assinaturas e preocupa-se em estabelecer regras que garantam a rastreabilidade e a segurança das informações existentes dentro de um sistema computadorizado. Entre os itens descritos na normativa cita-se ^{3, 5}:
•    Garantir a autenticidade, a integridade e, se apropriado, a confidencialidade dos registros dos sistemas eletrônicos;
•    Assegurar a capacidade de detectar registros inválidos ou alterados;
•    Gerar registros eletrônicos completos, exatos e legíveis;
•    Proteger os registros para possibilitar a exata e completa recuperação; ▪▪ Limitar o acesso do sistema às pessoas autorizadas;
•    Determinar que pessoas que acessam sistemas tenham sido devidamente treinadas;
•    Os registros de assinatura eletrônica devem conter nome, data, hora da assinatura e significado da assinatura;
•    Assinaturas eletrônicas devem ser únicas e personalizadas, não podem ser compartilhadas;
•    Assinatura eletrônica não baseada em identificação biométrica deve possuir dois componentes distintos: identificação por código e por senha;
•    O código de identificação e a senha devem ser periodicamente renovados (expiração programada e automática);
•    Detectar e reportar imediatamente quaisquer tentativas de utilização não-autorizada de códigos e senhas. Controle biométrico é um método de identificação que mede certas características físicas que tornam cada indivíduo único. São considerados dispositivos de segurança, entre outros:

• Verificação de voz;
• Análise de digitação;
• Impressões digitais;
• Escaneamento de retina;
• Geometria de mão;
• Reconhecimento facial;
• Dinâmica de assinatura.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) deve publicar, em 2010, a revisão da RDC nº 210 de 04 de agosto de 2003, determinando os critérios para que as indústrias farmacêuticas validem seus sistemas computadorizados. A relevância é demonstrada pelas inúmeras atividades realizadas no ano de 2009 na discussão deste tema e a elaboração do guia de VSC para “assistir as indústrias farmacêuticas, farmoquímicas, biotecnologia e afins no gerenciamento e na validação de sistemas computadorizados que impactam em BPx que estão relacionadas à saúde do paciente, qualidade do produto e rastreabilidade de informações”  ⁷. BPx é a sigla de Boas Práticas de “x” na qual x entende-se por Fabricação, Farmacovigilância, Clinicas, Laboratório, Distribuição e Correlatos.

A validação de sistemas computadorizados integra o conteúdo das normas regulatórias no cumprimento das Boas Práticas de Fabricação (BPF). Para atender integralmente este requisito é importante que todos os integrantes da cadeia produtiva adotem o mesmo padrão de qualidade. Fornecedores, prestadores de serviços ou terceiros deverão adotar o conceito de validação de  sistemas  computadorizados, considerando-se o mesmo critério de análise de risco. A contratação e a certificação destes parceiros estará vinculada à capacidade de demonstrar que as características e as funções críticas de seus sistemas computadorizados estão devidamente validadas.

As práticas de validação de sistemas computadorizados devem estar descritas no PMV. As ações demandadas no PMV se baseiam nos resultados da análise de risco elaborada durante a definição das especificações de requerimento do usuário. Deve compreender o escopo de validação de sistemas instalados e em operação (denominados de sistemas legados) e o escopo de sistemas a serem implementados futuramente (denominados de sistemas novos). No primeiro caso é importante que o comitê de validação verifique quais funções e quais características são críticas para o sistema da qualidade e devem, portanto, ser validadas. Para a elaboração da análise de risco é importante levantar/aproveitar o histórico do sistema em operação utilizando informações disponíveis nos planos de ações resultantes de auditorias, de desvios/não-conformidades e de controle de mudanças. Trata-se de uma validação retrospectiva ou de uma revalidação de sistema computadorizado existente.

O Plano de Validação de sistema computadorizado do PMV deve considerar:

• Avaliação de criticidade BPx ou  foco no que afeta a qualidade do produto;
• Análise de riscos para identificar características e funções críticas;
• Estratégia de validação, compreendendo o ciclo de vida do sistema e as eventuais atualizações do sistema;
• Critérios de aceitação para cada fase do ciclo de vida do sistema;
• Diferentes sistemas e equipamentos exigem diferentes níveis de atenção e de controle
• Controle de mudanças, de inovação e de customização;
• Planejamento de testes;
• Listagem dos procedimentos a serem revisados e elaborados.

Todas as informações relacionadas ao sistema devem estar acessíveis para elaboração da estratégia de validação e da especificação funcional. No caso de sistemas existentes e em operação não são raros os casos em que a empresa não dispõe de todos os documentos. Portanto é fundamental o contato e a integração do fabricante neste processo, com objetivo de obter o maior número de documentos e de informações.

Atualmente as normas regulatórias exigem a definição clara, completa e precisa dos papéis e das responsabilidades entre fabricante e usuário de sistemas, cabendo a ambos garantir que a atividade de validação dos sistemas computadorizados atinja os níveis esperados de sucesso.

Novos sistemas são requeridos se um determinado departamento expõe formalmente a necessidade de substituição ou de aquisição de softwares com a finalidade de obter melhores resultados em relação às práticas usualmente adotadas. As decisões geralmente se concentram nos aspectos de qualidade e de continuidade do trabalho.

Especificação de Requisitos do Usuário (ERU)

Uma das atividades mais importantes do processo de validação é a elaboração da Especificação de
Requisitos do Usuário (ERU), que objetiva detalhar as especificações e as aplicações para a   aquisição do sistema computadorizado.

Para a elaboração da ERU é comum a formação de um comitê multidisciplinar com representantes dos usuários finais destes sistemas, além da garantia da qualidade, da engenharia e da tecnologia da informação. Devido à relevância deste documento é comum que consultores especializados e fornecedores de sistemas integrem o comitê de validação e detalhem, de forma clara e precisa, as funções e as características do sistema. Entre os desafios deste time vale ressaltar os seguintes: definir as funções realmente necessárias para evitar que o programa de desenvolvimento e de validação se estenda para aplicativos desnecessários, o que significa desperdício de recursos, descrever os itens de forma detalhada e completa, evitando que novas funções sejam posteriormente requeridas, o que certamente gera impacto nos custos e nos prazos de implementação, e deve conter todas as provas a serem realizadas para demonstrar que o sistema cumpre com os requisitos previstos no processo de qualificação e de validação.

É importante lembrar que qualquer informação disponibilizada por fornecedores deve ser devidamente revisada e aprovada pela garantia da qualidade. Geralmente a ERU é utilizada como documento contratual.

Seleção de fornecedor

A qualificação de fornecedor é importante e fundamental no processo de seleção. Os fornecedores devem demonstrar formalmente a capacidade de desenvolver e de construir o sistema computadorizado em conformidade com o requerimento do usuário, especificação funcional e de projeto para atender os critérios de aceitação previstos nos protocolos de qualificação de instalação, de operação e de desempenho ⁴. Os detalhes de requerimentos do usuário e das responsabilidades de fornecedores de sistemas computadorizados devem estar descritos no contrato comercial e a seleção final deve ser baseada na capacidade de atendê-los completamente por todo o ciclo de vida.

O ciclo de vida de um sistema computadorizado compreende as seguintes fases:

• Conceito (Concept) – Especificação de requisitos e de análise de riscos;
• Projeto (Project) - Planejamento, programação, testes, desafios das funções críticas, aceitação e liberação para utilização;
• Operação (Operation) - Utilização, monitoramento, controle de mudanças;
• Descontinuidade (Retirement) - Decisão de obsolescência do sistema e da gestão para a migração de dados para novos sistemas e recuperação de dados.

Uma metodologia recomendada para o processo de seleção de fornecedores é o da análise de riscos referentes ao produto e ao fornecedor, relacionando a complexidade, o nível de customização e a maturidade do sistema, o histórico e a experiência do fornecedor. Os riscos são avaliados nas categorias baixo, médio e alto. Os fornecedores que apresentarem como indicadores os menores riscos são aqueles mais preparados para atender as especificações e os requerimentos do usuário. Utilizam como base de desenvolvimento e de construção as normas regulatórias vigentes e os procedimentos de operação padrão aprovados. Dominam as práticas de validação e as boas práticas requeridas para a indústria farmacêutica (capazes de fornecer sistema computadorizado validável), possuem representatividade em empresas do mesmo segmento e porte, apresentam capacidade de realizar modificações (retirar e ou adicionar novas funções) se requerido.

Caso algum requisito não seja cumprido pelo fornecedor, deve-se analisar alternativas e estas devem ser aprovadas pela garantia da qualidade. Fornecedores com indicadores de risco médio podem ser tratados por meio de plano de ações de auditorias e follow up até atingirem o risco menor. Fornecedores com risco alto devem ser descartados porque não apresentam as condições adequadas para garantir a qualidade dos processos em que serão envolvidos. Para todos os casos um relatório com as considerações e as justificativas deverá ser elaborado e aprovado pela Garantia da Qualidade (GQ).

Se o sistema está disponível no mercado, o que significa que não apresenta personalização, geralmente o fator de decisão de compra fica concentrado no preço (fator econômico - menor preço).
Se o sistema requer personalização ou customização específica, o processo de compra é mais complexo e recomenda-se que o comitê de validação de sistema computadorizado seja exclusivo ou dedicado para o projeto para garantir a implementação dentro do prazo e com os recursos financeiros previstos. Este comitê possui a responsabilidade de conduzir o projeto, de adquirir conhecimento do produto e do processo e de fazer cumprir os requerimentos regulatórios e de qualidade.

Referências Bibliográficas
1. GAMP4 Lifecycke 1. - Planning and Definition Lab compliance
2. GAMP5 and Aligment to International Guidelines
3. Computer System Validation
4. FDA regulation and guidance documents related to Part 11 – International guidance documents related to computer systems
5. FDA guidance documents related to computer systems
6. Sistema ERP: Um estudo de caso sobre cutover - Gisele Becker Albrecht e Cristiane Drebes Pedron
7. RDC 210, de 4 de agosto de 2003
8. Moretto LD, Santos Jr N. Diretrizes para Validação de Sistemas Computadorizados aplicados à Indústria
Farmacêutica. FEBRAFARMA 9. GAMP: The Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) Guide for Validation of Automated Systems in Pharmaceutical Manufacture
8. FDA - 21 CFR Part 11 - Eletronic Records, Eletronic Signatures
9. GAMP: The Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) Guide for Validation of Automated Systems in
Pharmaceutical Manufacture 8. FDA - 21 CFR Part 11 - Eletronic Records, Eletronic Signatures
10. Lozinsky S. Software: Tecnologia do Negócio: Em Busca de Benefícios de Sucesso na Implantação de Pacotes de Software Integrados. Rio de Janeiro: Imago, 1996

Publicado na revista Fármacos & Medicamentos 61 (Janeiro/Fevereiro/Março 2010)