A fabricação de soluções parenterais, os conhecidos soros, modificou-se a partir do marco regulatório estabelecido em 2008, que determina, para todas as empresas do mercado brasileiro, condições definidas adequadamente para a fabricação destes medicamentos  importantes para a saúde humana e, certamente, os medicamentos que mais salvam vidas no mundo.

O que não havia na regulação era a quantificação do nível de risco a que estavam sujeitos os pacientes que estavam submetidos à terapia infusional a partir da utilização da solução parenteral em sistema aberto, como medicamento ou como veiculo.

A Resolução nº 45 (RDC nº 45) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não somente estabeleceu as condições transitórias para a adaptação dos sistemas de fabricação das empresas, como estabeleceu as responsabilidades de toda a cadeia, inclusive na tratativa dada às investigações dos acidentes envolvendo as Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV) no usuário pelo hospital, pois o elemento propulsor da legislação para modificações das SPGV foi exatamente o pressuposto de que o risco potencial na infusão era grande, porém não mensurado; grande em função das condições de fabricação do modelo vigente de sistema aberto e, também, grande em função da falta de conhecimentos na ponta, nos hospitais, de como manipular e infundir a SPGV em condições seguras.

Este conjunto de fatores criava um quadro potencialmente explosivo e os acidentes envolvendo soluções parenterais eram recorrentes. Com a RDC º 45 este quadro, do aspecto legal, melhorou, pois soro em sistema aberto não pôde mais ser fabricado e, nos hospitais, notou-se um movimento crescente referente à importância em ocupar o tempo de farmacêuticos e dos profissionais da saúde voltadas à atenção ao paciente, à conservação dos medicamentos, incluindo-se as soluções parenterais e a manipulação técnica das SPGV, na qual o principal alvo é a verificação das incompatibilidades farmacêuticas, pois o produto é crescentemente utilizado como veiculo na sua versão mais anódina como é a solução fisiológica, em frascos ou em bolsas. Após relembrar o passado, é necessário se falar do presente.

Fala-se sobre os maiores desafios relacionados às instalações industriais e ao funcionamento de plantas farmacêuticas produtoras de soluções parenterais, no caso de grandes volumes, mas que se amplia em linhas gerais a instalações dedicadas a Soluções Parenterais de Pequenos Volumes (SPPV), respeitando-se as devidas proporções de pequenos volumes, ou seja, as SPGV e as SPPV.

Inicia-se valorizando uma documentação adequada que seja, se possível, prospectiva e bem balisada, fornecendo consistência ao projeto a ser realizado a partir da definição de fluxos e de alocamentos de facilidades, de acessibilidade e de utilidades, definições dos requisitos do usuário e clareza no tipo de tecnologia que se pretende utilizar, como QD, QI, QO e QP. Verificam-se, ao mesmo tempo, as compatibilidades entre as tecnologias e os materiais a serem transformadas de forma dramática, e, no caso das SPGV, um design adequado explodido e/ou distribuído em gabaritos na forma de embalagens.

Considera-se que a escolha do material de embalagem primária em SPGV é uma atividade refinada. Assim define-se o futuro do empreendimento. O macro projeto necessita considerar também as variáveis relacionadas à logística interna, calculando-se as possibilidades de manobrabilidade de acesso e de saída do site, acesso de materiais e de matérias-primas e a saída de produto acabado, considerando que em se tratando, hoje, de SPGV, há ainda no Brasil a prática da quarentena, o que requer razoável capacidade de armazenamento marginal. De uma maneira geral, fala-se de projeto e de instalações gerais de plantas farmacêuticas com viés voltado para injetáveis, ou de plantas farmacêuticas dedicadas a soluções injetáveis que são de tamanho extragrande, no caso das SPGV, porque toda a planta dedicada a esta atividade apresenta todos os pressupostos da produção de injetáveis geral, além de uma demanda/hora de insumos e de água para injeção extraordinária (Figura 1).

Para suportar esta demanda é importante que e a planta seja plotada sobre um terreno que reúna alguns atributos.

Lençol aqüífero profundo que não esteja contaminado com água de alta minerabilidade e que não possua contaminações físico-químicas e orgânicas importantes no terreno, oriundas da própria atividade humana no local, em algum tempo pós-atividade industrial.

Determinar se a planta será vertical ou horizontal também é uma decisão importante a ser tomada em função da área disponível versus o tamanho do empreendimento que se quer construir.

Pode-se construir também plantas que recebam fornecimento de água a partir do sistema municipal de abastecimento. Porém, esta água é tratada, modificando a estação de produção de água para injeção, pois será necessário retirar o que foi adicionado a esta água para torná-la potável, pois a água para injeção comporta apenas níveis infinitesimais de minerabilidade e gases dissolvidos, e também uma baixíssima condutividade elétrica, Ph adequado etc.

Os métodos de obtenção desta água para injeção são difíceis para as empresas, pois a legislação preconiza que esta água deve atender o perfil físico químico, biológico e microbiológico constante nas farmacopéias européias e americanas atualizadas. Para se obter este perfil, o tempo de funcionamento da planta inclusive nos dias de feriados e finais de semana, é necessário que o sistema não pare, que disponha de dispositivo de recirculação preferivelmente a quente, construído de tal forma a impedir a formação de deadlegs, ou zonas nas quais a água fica parada e favorece a contaminação.

A construção destes sistemas à prova de formação de biofilmes exige da engenharia uma importante interface com a ciência farmacêutica, pois o conhecimento da engenharia não costuma considerar corpos ou corpúsculos que não são visíveis a olho nu, mesmo que existam e estejam vivos. A engenharia pode tudo desde que sejam consideradas todas as nuances das ciências especializadas e adjacentes, sob pena de tornar o projeto um mosaico sub ou superdimensionado caro e pouco eficiente, quando não mal acabado e não validável.

As legislações pertinentes à produção de água para injeção tendem a se fundir em algum momento. Existe um não confronto entre as escolas americanas e européias, mas este não-conflito acaba sugerindo uma harmonização, na qual o pressuposto de que o que vale é se o perfil da água atende a este ou aquele documento considerado ou se optará por um modelo de obtenção de WFI ou a colocação destes sistemas em linha transformando um deles em sistemas sofisticados de prefiltração do outro, para dizer pouco.

Fala-se de cós conceitos dos conjuntos de meios filtrantes que consideram separadamente osmose inversa e destilação. Raciocínio análogo e pelos fóruns interfarmacopeicos seguem os caminhos entre as possibilidades de esterilização por overkill ou pelo bioburden, dois conceitos que não concorrem e que são aceitos como válidos. A tendência aponta que a única vertente possível para definir se o medicamento injetável deve ou não ser esterilizado por overkill, e esta vertente variante é, na verdade, a termolabilidade do princípio ativo e seus adjuvantes, quando necessários, e não mais o ponto de amolecimento da embalagem.

Esse tem sido o desafio das empresas, pois não há tecnologias disponíveis no Brasil para atender a estas demandas, sendo necessário, freqüentemente, quando não mandatório, localizar tecnologia de formação, de envase, de enchimento e de fechamento de contêineres no exterior, iniciando um importante processo de aproximação e de sincronismo de culturas na montagem de um parque complexo pela sua própria especificidade.

Sempre objeto de dúvidas, as questões dimensionais das utilidades e os desencontros de idiomas estão sempre em destaque, ameaçando tornar o projeto um mosaico inexeqüível quando não muito bem gerenciado.

Que a indústria farmacêutica utilize este tipo de expediente não é novidade. Foi novidade, entretanto, para os empreendedores em SPGV que se depararam com esta realidade, ou seja, a impossibilidade de ser produtivo a ponto de permanecer no mercado sem um importante agregado tecnológico que minimize a incorporação de mão-de-obra direta principalmente nas fases criticas do processo, o que potencializa o risco da contaminação.

Na fabricação de SPGV a esterilização terminal é muito importante. O produto apresenta dimensões descomunais se comparados a outros injetáveis e sólidos e a probabilidade de contaminação está sempre presente, sendo muito bem monitorada nas boas plantas existentes nos Países, porém toda a cadeia logística também pode agredir as SPGV e, eventualmente, tem-se na ponta um resultado em desacordo com a fotografia do produto ao sair da fabricação.

Em uma empresa estruturada industrialmente, a função emerge de sua própria vocação, devendo também se preocupar com a logística, pois a responsabilidade do fabricante somente termina quando o produto é infundido com sucesso no paciente.

Há uma importante combinação de engenharia farmacêutica, ou seja, entre conjuntura e estrutura, cada uma avançando e sincronizando passos com as ações farmacêuticas, e é necessário, no caso de uma planta industrial nova, partir de um muito bem discutido e definido projeto executivo, no qual todas as necessidades de utilidades de dimensionamento de engenharias estejam alocadas e que seja o mais claro possível como administrar as zonas de contato, interfaces, entre estas engenharias de especialidades e as possíveis interferências. Por melhor que seja o projeto, nada mais é do que uma tentativa de antecipação do futuro.

Haverá retroação, porém todo empreendimento visa lucratividade e a condição sine qua non para o trânsito de mercadoria, como medicamentos, neste mundo globalizado, é o quesito qualidade, tão importante que deve estar em uma pauta de discussão. A responsabilidade dos formuladores de empreendimentos inicia com as escolhas que são feitas ainda na fase pré-projeto, como a prospecção da tendência de conteinerização, de resinas ascendentes e resinas descentes, de situação regulatória no País, e como não dizê-lo, as condições de mercado, se comprador, vendedor ou equilibrado.

A combinação inadequada das engenharias possíveis e a quase ausência da engenharia farmacêutica como especialidade de fato, torna o processo muitas vezes caro quando não inapropriado. Caro porque são muitos os interesses existentes em projetos de grandes dimensões. A ciência farmacêutica não é algo empírico, é calculada, por isso utiliza-se a quantidade suficiente para, a mote da coisa farmacêutica, que pode ser mascarada se formulada, considerando-se ou não as necessidades intrínsecas do projeto, cuidando-se para deixar saídas para aumento de demandas e que a linha de fabricação seja suficientemente flexível para acolher um eventual aumento de portfólios da empresa e inclusive produtos incrementais com sinergia relativa ou absoluta.

É necessário entender, regulador e regulado, que a legislação é algo vivo, e que a todo o momento depara-se com variáveis que, depois de transitadas, não raramente solicitam revisão regulatória, sendo advindas do regulador, como foi o caso do sistema fechado, ou como é mais comum acontecer, advinda do setor organizado, regulado, como todas as proposições que nortearam a fabricação de SPGV no Brasil, até 2003, e que saíram do seio do próprio setor.Naquele momento é o que havia de ancora técnica, pois a regulação não estava organizada para isto, sequer para o entendimento do que acontecia de fato.

Por exemplo, o movimento é em função de métodos alternativos para os testes de esterilidade cantados em prosa e verso pelos especialistas em qualidade dos injetáveis, mas cujo entendimento se tem, este conceito como sobrepujado que estatisticamente o requisito não oferece as garantias necessárias em função do tamanho dos lotes existentes, para os testes de esterilidade, podendo ser aplicável no caso dos monitoramentos do acompanhamento do nível de contaminação ao longo de todo o processo.

Este é outro capítulo da historia das soluções injetáveis, mas que certamente estará em todas as pautas de discussão e publicações regulatórias da Farmacopéia Brasileira e da ANVISA entre 2010 e 2011.

Liberação paramétrica

Devido a criticidade da SPGV durante a fabricação, se não houver um processo robusto com um importante agregado tecnológico, a probabilidade de o produto sair contaminado é potencialmente maior.

Se por um aspecto não existe um marco regulatório e tampouco critérios bem definidos de inspeção, apesar da RDC nº 17 da ANVISA, sucessora da RDC nº 210, também da ANVISA, e se ao mesmo tempo há priorizações da leitura da RDC nº 17 vistas e comentadas pela gerência de inspeção como importantes para a validação de softwares e a revisão periódica de produtos, claro está que se caminha em direção a uma nova seleção de sites de fabricação nos quais o quesito segurança do produto estará na ordem do dia e na raia miúda de todo o processo de fabricação em andamento.

Fala-se de uma importante ferramenta que acabará por valorizar o investimento que foi realizado nos parques industriais e na sua organização, aplicando, sempre que competente, o conceito de liberação paramétrica, pois estatisticamente, toda a comunidade cientifica sabe que o teste de esterilidade não assegura que o lote esteja absolutamente seguro com relação à contaminação microbiana. Isto somente pode ser garantido a partir de um processo robusto, documentado e absolutamente validado, incluindo tudo que se tem realizado a respeito à necessidade de se estabelecer os protocolos de validação dos sistemas computadorizados, a revisão periódica dos produtos, a valorização das auditorias internas, e da atividade de engenharia farmacêutica nas plantas, e um robusto conjunto de Boas Práticas Farmacêuticas (BPF) e C, como ferramentas mantenedoras de todos estes processos up to date.

É necessário ativar o arcabouço regulatório que está sendo desenvolvido e dele participar-se, seja na Farmacopéia Brasileira, seja nas Diretorias e Secretaria da Farmacopéia Brasileira sediada na ANVISA.

Publicado na revista Fármacos & Medicamentos 64 (Outubro/Novembro/Dezembro 2010)