Introdução
As doenças infecciosas e parasitárias constituem, ainda, um importante problema de saúde pública, merecendo atenção tanto no sentido clínico como socioeconômico. Existe alta prevalência das helmintíases na sociedade brasileira e em alguns casos ocorre progressão para quadros clínicos graves, inclusive evoluindo para o óbito. Dados do Ministério da Saúde relativos ao ano de 2005, com referência aos helmintos intestinais, mostraram que há alta prevalência de parasitismo pelo Ascaris lumbricoides e ancilostomídeos na Região Nordeste, com índices superiores a 80% 1.
Como as helmintíases são bastante disseminadas na sociedade, geram expressivos danos que se refletirão no processo saúde-doença das populações. Nesse caso, torna-se necessário o seu combate por meio de adequadas medidas preventivas, que dependem de educação sanitária, melhoria de vida e eficiente tratamento medicamentoso. Diante deste cenário, justifica-se o interesse no estudo criterioso da terapêutica anti-helmíntica.
Os fármacos anti-helmínticos são utilizados para erradicar ou reduzir o número de parasitas helmínticos no trato gastrintestinal ou nos tecidos. A maioria dos medicamentos utilizados atualmente mostra-se ativa contra parasitas específicos e alguns medicamentos são tóxicos. Portanto, é necessário identificar os parasitas antes do início do tratamento, geralmente, por meio do parasita, de ovos ou larvas nas fezes, urina, sangue, escarro ou tecido do hospedeiro 2. O mebendazol (Figura 1) é um fármaco pertencente à classe dos antihelmínticos, utilizado para erradicar ou reduzir parasitas helmínticos, tais como Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Tricocephalus tricuiurus, Necator americanus, Taenia solium e Taenia saginata no trato gastrointestinal ou nos tecidos. Seu mecanismo de ação consiste em inibir a captação de glicose associada a uma depleção de glicogênio e diminuição
do adenosina trifosfato (ATP), que é essencial para a sobrevida e para a reprodução dos parasitas. Se absorvido, distribui-se por vários tecidos, inclusive cistos hidáticos no Sistema Nervoso Central (SNC), o que explica sua ação terapêutica na hidatiose e na cisticercose 2, 3.
O mebendazol, derivado benzimidazólico, representa real progresso no arsenal terapêutico anti-helmíntico, tanto por sua elevada eficácia e excelente tolerabilidade, como também pelo seu amplo espectro de ação contra nematóides e cestóides. Os comprimidos são formas farmacêuticas de consistência sólidaobtidos pela compressão de substâncias medicamentosas e excipientes, tais como diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, corantes e edulcorantes 4.
A forma farmacêutica comprimido exibe vantagens na administração de medicamentos com efeitos sistêmicos e é mais aceitável se comparado às outras formas farmacêuticas, além de apresentar menor custo, conservação mais garantida e maior estabilidade, dose única exata do fármaco e variação mínima de conteúdo. Em relação às propriedades, os comprimidos devem apresentar estabilidades física e química, desintegrar-se no tempo previsto, ser pouco friáveis, apresentar integridade e superfície lisa e brilhante, sendo destituídos de alguns defeitos como falhas, fissuras e contaminação 5.
Dessa forma, medicamentos fabricados por diferentes laboratórios farmacêuticos devem possuir eficácia terapêutica, inclusive os medicamentos genéricos 6. Sabendo que a ação terapêutica de um medicamento depende da liberação da substância ativa, sua absorção, biodisponibilidade e manutenção de níveis plasmáticos efetivos, os testes de desintegração/dissolução assumem papel importante em preparações farmacêuticas sólidas. O interesse no estudo da dissolução/ desintegração do mebendazol é justificado pelo potencial que algumas helmintíases possuem de progredir para quadros clínicos graves, principalmente em populações carentes.
Tal fato requer a avaliação de estudos de desintegração/dissolução para a melhoria da qualidade de comprimidos de mebendazol, contribuindo para o estudo da biodisponibilidade e manutenção da concentração terapêutica no plasma, capaz de promover maior distribuição do medicamento no organismo (tecidos). A importância da realização de testes que avaliem a qualidade de formas farmacêuticas sólidas orais tem aumentado nos últimos anos. Dentre os principais procedimentos, o teste de desintegração fornece informações úteis tanto para a pesquisa e desenvolvimento quanto para a produção e o controle de qualidade destas formas farmacêuticas. Isso porque os componentes da formulação farmacêutica, bem como os processos de fabricação, exercem forte influência nos processos farmacocinéticos dos medicamentos até o momento em que estes exercem sua ação farmacológica específica.
O objetivo do estudo foi investigar, in vitro, o efeito da temperatura sobre o tempo de desintegração de comprimidos de mebendazol e realizar um estudo comparativo entre dois grupos: genérico e similar. Portanto, o estudo visa contribuir para o gerenciamento das helmintíases como questão de ordem pública e na proposta de melhoria da qualidade das formas farmacêuticas sólidas de genéricos do mebendazol no emprego contra esse problema de saúde pública.
Material e métodos
Inicialmente, o estudo envolveu pesquisa bibliográfica sobre o tema abordado, culminando em uma pesquisa experimental. As amostras avaliadas no presente estudo foram adquiridas em uma farmácia comunitária, na cidade de Feira de Santana (BA), em março de 2009, utilizando-se comprimidos de mebendazol contendo 100 mg, pertencentes a lotes diferentes de comprimidos genéricos e similares. Para a realização dos testes, foram utilizados 180 comprimidos de mebendazol 100 mg. Os experimentos foram executados no Laboratório de Toxicologia, Farmacocinética e Farmacodinâmica da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS), Bahia.
Analisou-se amostras de duas especialidades farmacêuticas (amostra A e B) produzidas por diferentes laboratórios, similar e genérico, respectivamente, sob a forma de comprimidos, contendo 100 mg de mebendazol. Na avaliação da qualidade dos comprimidos de mebendazol 100 mg foram realizados testes físicos, tais como peso individual, peso médio, diâmetro e espessura, friabilidade e tempo de desintegração, descritos na Farmacopéia Brasileira 7 e na The United States Pharmacopeia The National Formulary (USP-NF) 8. Em seguida, pesquisou-se a influência da temperatura sobre o tempo de desintegração de comprimidos de mebendazol adotando-se como faixa de análise o intervalo de 30 ºC a 50 ºC. Todos os reagentes utilizados foram de grau analítico e as soluções foram preparadas com água bidestiladadesionizada. As vidrarias e recipientes foram descontaminados com solução HNO3 10% (v/v) overnight e lavadas com água desionizada.
Peso médio
Na determinação do peso individual foram utilizados 20 comprimidos de mebendazol 100 mg, os quais foram pesados individualmente em uma balança analítica, calculando-se logo após, o peso médio.
Friabilidade
Foram pesados 20 comprimidos de mebendazol 100 mg, introduzindoos em um friabilômetro, retirando-os após 100 rotações efetuadas em um período de cinco minutos (20 rpm). A seguir, foram novamente pesados após a remoção de qualquer resíduo de poeira. A friabilidade, em função da porcentagem do pó perdido, foi representada pela diferença entre o peso inicial e o peso final dos comprimidos, considerando-se aceitáveis pela Farmacopéia Brasileira 7 os comprimidos com perda menor que 1,5% do seu peso ou a porcentagem determinada na monografia do produto.
Tempo de desintegração
O teste de desintegração, segundo a Farmacopéia Brasileira 7, determina se um comprimido ou cápsula se desintegra dentro do limite de tempo especificado na monografia de cada forma medicamentosa. A desintegração é definida como o estado no qual resíduo algum do comprimido permanece na tela metálica do aparelho de desintegração.
O teste de desintegração foi realizado em um desintegrador de comprimidos e cápsulas, como descrito na Farmacopéia Brasileira 7. Os experimentos foram realizados à temperatura de 37 ºC, utilizandose como meio de dissolução água destilada. Int roduziram-se seis comprimidos de mebendazol em cada um dos tubos das cestas do desintegrador, adicionando-se, em seguida, um disco em cada tubo. O desintegrador foi acionado até que todos os comprimidos estivessem completamente desintegrados. Os experimentos foram executados em triplicata. Em seguida, os dados obtidos foram tratados, estatisticamente, gerando gráficos e tabelas.
Resultados e discussão
Realizou-se pesquisa experimental na avaliação dos comprimidos de mebendazol 100 mg na qual foram efetuados testes físicos de pesoindividual, peso médio, diâmetro e espessura, friabilidade e tempo de desintegração, utilizando-se equipamentos específicos para cada operação, comparando-se tais testes entre lotes de medicamento genérico e similar.
O presente trabalho apresenta como tema fundamental a avaliação do perfil de desintegração do mebendazol comercializado no Brasil, realizando estudo comparativo do perfil de desintegração de formas farmacêuticas sólidas orais (comprimidos) genérico e similar.
Os dados apresentados na Tabela 1 foram analisados com base nas especificações estabelecidas pelas Farmacopéias Brasileira 7 e USP-NF 8. A partir dos valores dos pesos individuais foi calculado o peso médio, determinando o limite de variação. O peso médio para os produtos A (174,10 mg) e B (166,75 mg) estão situados entre 80 mg e 250 mg, ficando o produto A entre 163,4 mg e 180,6 mg, com desvios de 6,13% para menos e 3,75% para mais, enquanto o produto B apresentou-se na faixa de 164,3 mg e 170,1 mg, com desvios de 1,47% para menos e 2% para mais.
Os valores de peso médio encontrados para as amostras A e B ficaramdentro dos limites especificados (limite de variação de + 7,5%). Portanto, os valores encontrados estão em conformidade com as especificações estabelecidas pela Farmacopéia Brasileira 7 em relação ao peso dos comprimidos. Os diâmetros e espessuras apresentaram diferenças significativas, porém este fato não implica em alterações e dificuldades da utilização da forma farmacêutica.
O resultado do teste de friabilidade dos comprimidos de mebendazol demonstrou perda de 0,10% de massa para a amostra A e de 0,70% para a amostra B. Conforme procedimentos metodológicos, o valor médio aceitável de perda de peso, especificado pela Farmacopéia Brasileira 7, é de 1,5%, estando, assim, dentro dos limites tolerados. A importância do teste de friabilidade é a verificação da resistência dos comprimidos à perda de peso, se submetidos aos choques mecânicos decorrentes de processos industriais e ações do cotidiano, tais como produção, embalagem, armazenamento, transporte e distribuição e, até mesmo, o manuseio na farmácia e pelo paciente.
O teste de desintegração foi realizado com seis comprimidos, em triplicata, para cada valor de temperatura analisado (30 oC, 35 oC, 40 oC, 45 oC e 50 oC), em meio aquoso a um volume de 900 ml. Percebeu-se, a partir da análise dos gráficos confeccionados (Figura 2 e Figura 3), uma redução significativa do tempo de desintegração das amostras de comprimido de mebendazol para os produtos A e B, a partir do aumento gradativo da temperatura, pois esta favorece a solubilidade dos componentes (excipientes) dos comprimidos e uma desintegração mais rápida, exceto para aqueles sólidos com calor de dissolução negativo (exotérmico). O primeiro tempo de desintegração (30 oC) foi relativamente maior se comparado com os dados obtidos entre 35 oC e 40 oC.
Observou-se que a variação de temperatura provocou diferenças significativas sobre os tempos de desintegração dos comprimidos analisados. Para a faixa de temperatura equivalente à temperatura ideal do corpo humano, 36ºC a 37ºC, os tempos de desintegração para o produto A foram de 1’51’’ e 1’40, respectivamente, enquanto que para o produto B, para os mesmos valores de temperatura, os tempos encontrados foram 1’49’’ e 1’37’’, respectivamente.
Conforme o procedimento metodológico, o limite de tempo máximo, determinado pela Farmacopéia Brasileira (1988), para que ocorra a desintegração total de todos os comprimidos submetidos ao teste, é de 30 minutos. Desse modo, ambos os produtos (A e B) analisados estão em conformidade com os padrões estabelecidos pelas Farmacopéias Brasileira 7 e USP-NF 8, sugerindo uma rápida liberação do princípio ativo para a dissolução seguida da absorção no trato gastrointestinal. A desintegração afeta diretamente a absorção, a ação terapêutica e a biodisponibilidade. Para isso, é preciso que a desintegração do comprimido ocorra em partículas pequenas, com alta superfície de contato, para que favoreça a dissolução tornando possível a absorção e a disponibilidade para que o fármaco seja absorvido no organismo.
Conclusões
O objetivo do estudo consistiu na comparação entre comprimidos de mebendazol 100 mg, genérico e similar, comercializados em farmácias comunitárias da cidade de Feira de Santana (BA), por meio da realização de testes de peso individual, de peso médio, de diâmetro e de espessura, de friabilidade e de tempo de desintegração. Para isto, utilizou-se a Farmacopéia Brasileira7 e a USP-NF 8 como referências para analisar possíveis desvios de qualidade.
Os resultados obtidos para o teste de friabilidade mostraram que os comprimidos analisados estão de acordo com a faixa estabelecida pela Farmacopéia Brasileira 7. Comprovou-se que, por meio do experimento, ambas as formulações são sensíveis a variações de temperatura. Comparando-se os valores obtidos para os tempos de desintegração dasamostras A e B, verificou-se que a amostra B (genérico) apresenta menor tempo de desintegração em relação à amostra A, devido à presença de um agente desintegrante (lauril sulfato de sódio) na composição da formulação da amostra B, o qual ajuda a romper a massa sólida em partículas menores.
A avaliação da qualidade de produtos farmacêuticos disponíveis no mercado é de suma importância para a vigilância em decorrência de suspeita de adulteração ou falsificação que represente falha terapêutica e alterações no aspecto e propriedades físico-químicas. Isso reforça a necessidade de investigação da cinética de dissolução, por meio dos testes de desintegração e dissolução de medicamentos genéricos e similares, em termos de disponibilidade de princípio ativo para absorção.
Referências Bibliográficas
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2. Goldsmith RS. Farmacologia clínica dos anti-helmínticos. In: Katzung BG, editores. Farmacologia básica e clínica. 6ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998:615-28.
3. Silva P. Biodisponibilidade das Drogas. In: Silva P. Farmacologia. 6.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002: 42-45.
4. Ansel HC, Popovich NG, Allen Jr, LV. Sólidos perorais, cápsulas, comprimidose sistemas de liberação controlada. In: Ansel HC, Popovich NG, Allen Jr, LV. Farmacotécnica: formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Trad. Oppido T; Oliveira EG; Benedetti IC. 6. ed. São Paulo: Premier, 2000: 175-250.
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6. Ministério da Saúde. ResoluçãoRDC nº 84, de 19 de março de 2002. Regulamento técnico para Medicamentos genéricos. Diário Oficial da República Federativa do Brasil. Disponível em: https://www.anvisa.gov.br/hotsite/genericos/legis/resolucoes/10_01rdc.htm. Acesso em 25 de outubro de 2009.
7. Farmacopéia Brasileira. 4.ed. São Paulo: Atheneu, 1998. Parte I.
8. United States Pharmacopeia National Formulary (USP). 25th. Rockville: The United States Pharmacopeia
Convention, Inc. 2002.
Publicado na revista Fármacos & Medicamentos (Outubro/Novembro/Dezembro 2009)
