Introdução
A importância das hepatites virais na saúde pública do Brasil e do mundo adquire magnitudes apreciáveis, não somente pela alta prevalência dessa infecção na população como também e principalmente pela gravidade dos quadros evolutivos das hepatites crônicas.
Referente à hepatite B, a vacinação dos recém-nascidos, das crianças e dos adolescentes, além dos indivíduos de maior exposição ao vírus propiciam uma diminuição sensível na prevalência. Na maioria das capitais do Brasil este índice está abaixo de 1% (por exemplo, 0,3% em São Paulo). Além da Amazônia Ocidental, em raras localidades do Espírito Santo e de Estados da Região Sul do País, essas taxas são mais elevadas.
Entretanto, não se pode esquecer que é grande o número de indivíduos portadores crônicos da infecção e da doença hepática em seus diferentes estágios evolutivos, e cuja infecção inicial antecede o período de vacinação sistemática contra esse agente.
Aspectos virológicos
O Vírus da Hepatite B (VHB) é classificado como um Hepadnaviridae, apresentando-se na forma de partículas de 42 nm de diâmetro (partículas de DANE), envelopadas, cujo genoma é constituído de dupla hélice incompleta de DNA, com cerca de 3.200 nucleotídeos. Embora seja um dos menores vírus DNA capazes de causar doença para hospedeiros humanos, sua estrutura é extremamente complexa.
A partícula de Dane, que representa o vírion completo do VHB, é composta de um envelope lipoprotéico que representa o antígeno de superfície (AgHBs) e de uma estrutura central, o core, que contém dois antígenos, as proteínas AgHBc e AgHBe, e envolve a DNA-polimerase (enzima responsável pela replicação do VHB) e o genoma do vírus. Além do vírion completo, outras partículas circulam no sangue dos indivíduos infectados. Entre estas, estão duas proteínas do antígeno de superfície (AgHBs), que foram produzidas em excesso pelo hepatócito infectado, mesmo na ausência do core do vírion. Uma possui a forma de esferas de 17 a 25 nm de diâmetro e a outra o aspecto de filamentos longos. Estas partículas não durante a infecção pelo VHB. Existem três formas de proteínas de superfície: large (L), middle (M) e small (S). S é o componente principal de todas as partículas (p24 ou gp27); M é um componente menor (gp33 ou gp36) e L existe no vírion e nas partículas filamentosas, raramente nas esféricas (p39 ou gp42). Estas proteínas possuem em comum um domínio S, sendo diferenciadas pela presença dos domínios pré-S1(apenas na L) e pré-S2 (nas L e M). Estas partículas apresentam importância fundamental na fixação e penetração do VHB no hepatócito do hospedeiro e explicam o porquê da necessidade da sua presença para a infecção do hepatócito pelo VHD ou delta, que é um vírus defeituoso ou um viróide.
O genoma do VHB é composto de quatro ORFs (Unidades de leitura aberta), a saber: P, S, C e X. Assim, ORF S alberga os genes que codificam as três proteínas HBs, ORF P codifica a DNA-polimerase viral e suas funções acessórias, ORF C codifica as proteínas do core HBc e HBe sendo que ORF X também parece codificar mais de uma proteína, as chamadas HBx, possivelmente com atividade transativadora e relacionadas com a capacidade carcinogênica do VHB.
A proteína HBc contém muitos aminoácidos hidrofílicos e carregados, sendo sintetizada no citoplasma da célula infectada; é essencial no ciclo vital do vírus. A proteína HBe é a forma secretória da HBc e está relacionada com a replicação e a infectividade do vírus. Ela é
solúvel e pode ser encontrada no soro de indivíduos com infecção ativa.
O ciclo vital do VHB se inicia com a ligação e a entrada na célula hepática por meio de receptores aindanão conhecidos, após o que o nucleocapsídeo transporta o seu conteúdo (VHB-DNA) para o núcleo, local em que o DNA é convertido em cccDNA (DNA circular covalentemente fechado). Este funciona como um template para a transcrição de quatro RNAs virais que são exportados para o citoplasma e funcionam como mRNA; no citoplasma são utilizados para a translação das proteínas do VHB; o mais longo deles (pré-genômico) funciona também como template para a replicação do VHB que ocorre em nucleocapsídeos no citoplasma. Algumas destas partículas voltam ao núcleo para re-alimentar a produção de cccDNA. Esta partícula, o cccDNA do VHB, permanece indefinidamente no núcleo das células hepáticas do hospedeiro humano que teve contato com o agente e com a respectiva infecção. A partícula pode ser responsável pela reativação da doença em pacientes considerados curados, se ocorrer uma depressão importante do sistema imunológico. As outras são envelopadas no retículo endoplásmico e secretadas após passarem pelo complexo de Golgi. Além disso, são secretadas partículas de AgHBe e AgHBs produzidas em excesso e encontradas livres em circulação.
Mutações ou variações moleculares do VHB podem ocorrer em diferentes níveis do genoma. Poucas mutações que ocorrem no processo normal do ciclo replicativo são viáveis; entretanto, pacientes com hepatites crônicas possuem diferentes seqüências de vírus co-circulando, as chamadas quasispecies, além do que algumas regiões do genoma são pobremente conservadas entre diferentes isolamentos. Essas mutações são explicadas por falhas da transcriptase reversa e permitem o escape dos vírus às respostas imunes.
Variação no pré-core - Observada em indivíduos DNA-VHB positivo no soro, porém com AgHBe negativo. Esses pacientes são incapazes de sintetizar as proteínas core-pré-core, das quais o AgHBe é derivado, o que ocorre pela substituição de uma única base no nucleotídeo 1869 (ou mais raramente, por modificação nos codons 1894 e 15). No norte da Europa, pacientes que sofrem hepatite fulminante podem apresentar cepas AgHBe negativo (adquiridas inicialmente ou selecionadas após a aquisição). No Mediterrâneo, em pacientes gregos, quase todos os casos de hepatite por VHB, agudas ou crônicas, apresentam cepas AgHBe negativo circulando.
Estudos seqüenciais mostraram que as mesmas derivam de infecções com cepas AgHBe positivo. As formas fulminantes também estão associadas a cepas AgHBe negativo. No extremo Oriente, tem sido demonstrada uma mudança de cepas e positivo para e negativo, durante o curso da doença. No Japão também ocorre relação entre formas graves e AgHBe negativo.
Variação no gene core - Alguns pacientes, particularmente no Senegal, na Espanha e Taiwan, possuem infecção pelo VHB caracterizada pela ausência de anti--HBc ou de anti-Hbe. Sugere-se que essas infecções sejam causadas por uma variante denominada VHB2. Apesar de apresentarem AgHBs no soro, esses indivíduos possuem DNA-VHB negativo e não manifestam doença. Variação no gene pré-s - Anticorpos pré-s precedem o desenvolvimento do anti-HBs no soro, durante o clareamento do vírus. Existem evidências de que os aminoácidos 21 e 47 da proteína pré-s1 são importantes para a entrada dos vírus nos hepatócitos. Mutações, deleções e recombinações são descritas em indivíduos com infecção crônica pelo VHB, porém não se sabe se originam vírus competentes e replicativos.
Variação no AgHBs - Em estudo realizado na Itália, verificou-se que 2 a 3% dos recém-nascidos de mães AgHBs positivo desenvolveram a infecção pelo VHB, apesar de imunização ativa e passiva adequadas. A análise da seqüência do DNA em um desses bebês mostrou haver uma mutação no determinante a da proteína HBs. Esse mutante conserva a capacidade de replicação e de infecção, mas não é neutralizado pela imunização ativa e passiva. Aspecto mais intrigante refere-se aos indivíduos AgHBs negativos (low level), com DNA-VHB positivo, com presença de anti-HBc ou mesmo anti-HBs, entretanto mantendo a replicação e a capacidade infectante. Não se sabe se esses indivíduos possuem vírus mutante ou apenas possuem AgHBs em níveis muito baixos, não detectáveis.
Variação no AgHBx - Originam às chamadas variantes atenuadas, que replicam em taxas baixas e por isso são consideradas menos patogênicas.
Variações no gene P - É o gene que codifica a polimerase, uma transcriptase reversa. As mutações são induzidas pelos medicamentos antivirais e conferem resistência aos medicamentos. Freqüentemente essa resistência é cruzada entre medicamentos do mesmo grupo, tais como nucleosídeo ou nucleotídeo análogos.
Genótipos do VHB - São conhecidos, atualmente, oito genótipos principais do VHB, porém a importância prática desses genótipos ainda não é suficientemente conhecida para que sejam utilizados na prática clínica diária. Entretanto, parece haver maior resistência ao tratamento com o interferon em genótipos C e D. Na Figura 2 observa-se a distribuição universal desses genótipos.
Epidemiologia
Do âmbito epidemiológico, existem similaridades e dessemelhanças entre VHB (e Vírus da Hepatite Delta - VHD) e Vírus da Hepatite C (VHC). Tratam-se de infecções transmitidas por via parenteral, transcutânea e transmucosa. Embora ambos sejam causadores de hepatite pós-transfusional e muito freqüentes em usuários de drogas endovenosas (EV), a hepatite por VHB (assim como a hepatite por VHD) é considerada uma Doença Sexualmente Transmissível (DST), enquanto a transmissão sexual do VHC também pode ocorrer, mas é de pequena importância epidemiológica. O mesmo ocorre com a transmissão vertical, que é comum para o VHB, particularmente em mães AgHBe positivo e rara para o VHC (geralmente se associada ao HIV). Ao se controlar os modos mais comuns de transmissão, começam a criar outros mecanismos alternativos, por exemplo, a transmissão horizontal não-sexual, que ocorre em contactantes domiciliares, bem conhecida para o VHB e possivelmente, muito importante na forma esporádica (não parenteral) da infecção pelo VHC. Em profissionais da área da saúde, o VHB parece ser mais freqüente do que o VHC. A importância da transmissão nosocomial desses agentes ainda não é totalmente conhecida. A transmissão por transfusão de sangue é hoje considerada desprezível, graças à triagem dos candidatos a doadores realizada nos bancos de sangue.
A real prevalência da hepatite por VHB ainda não é conhecida. A maioria dos dados baseia-se em pesquisas realizadas com candidatos a doadores de sangue. Não há estudos populacionais de grande porte, a não ser alguns poucos realizado em capitais. Em geral, a prevalência na maioria dos Estados Brasileiros é menor do que 1% de pacientes com AgHBs positivo. Alguns estados, todavia, apresentam índices mais elevados, como é o caso da Amazônia Ocidental, que conta com taxas superiores a 10% da população e os estados do Paraná, Santa Catarina e Espírito Santo, que apresentaram índices superiores a 5%. Estudo de prevalência com base populacional realizado em todas as capitais do Brasil, promovido pelo Ministério da Saúde (MS), está em fase final e poderá oferecer dados mais precisos e atuais sobre essa questão. Com base nos estudos publicados até o momento estima-se que existam cerca de 4 milhões de brasileiros com infecção crônica pelo VHB.
epidemiologia da infecção pelo VHB também vem apresentando modificações ao longo do tempo. Além das maneiras clássicas de transmissão parenteral, sexual e vertical, a transmissão horizontal não-sexual nos domicílios e em contactantes próximos vem se tornando mecanismo importante, especialmente em crianças de pequena idade. É o que ocorre na Amazônia Ocidental, onde embora não ocorra transmissão predominantemente vertical, crianças de até um ano de idade encontram-se infectadas.
A infecção aguda costuma ser benigna na maioria das vezes. Dois terços dos indivíduos apresentam formas assintomáticas e evoluem para cura; um terço possui manifestações clínicas e apenas 10% tornam-se portadores crônicos do vírus. Estes podem evoluir para hepatite crônica, cirrose hepática e hepatocarcinoma. Cerca de 1 a 2% dos casos agudos podem apresentar formas graves como a hepatite fulminante ou a necrose sub-fulminante. Embora os indivíduos adultos imunocompetentes consigam clarear o vírus após a infecção aguda em mais de 90% dos casos, isso não ocorre com os recém-nascidos, com as crianças de baixa idade, com os idosos e com os imunodeprimidos, nos quais até 90% podem evoluir para a infecção crônica e com um agravante. Os recém-nascidos que adquirem a doença pela via vertical apresentam um longo período de tolerância imune, de até três décadas ou mais, enquanto as crianças que se expõem ao vírus nos primeiros anos de vida, podem evoluir para situações de hepatopatia grave ainda na infância ou na adolescência.
Aspectos clínicos e diagnósticos
O quadro clínico das hepatites virais, quando ocorre, é semelhante para todas as hepatites, independentemente da etiologia. Do aspecto didático, pode-se classificá-lo em: hepatite aguda benigna ictérica, hepatite aguda benigna anictérica, hepatite aguda grave, hepatite aguda prolongada, hepatite aguda colestática.
A hepatite aguda benigna ictérica manifesta-se após um período de incubação variável que depende do agente etiológico, por meio de um período prodrômico insidioso, de duração variável, com manifestações gerais e inespecíficas. Febre, quando presente, geralmente é de baixa intensidade, a não ser em alguns casos de hepatite aguda por vírus da hepatite A (VHA). Cansaço, astenia, anorexia, dor em hipocôndrio direito, até o aparecimento da colúria, que marca o início do período de estado. Neste, a icterícia é o sinal predominante, caracterizado pela cor amarelada da pele e das mucosas, bem visível nas conjuntivas. A urina fica muito escura e as fezes podem ficar descoradas, amareladas ou esbranquiçadas, feito massa de vidraceiro. A anorexia se acentua, aparecem náuseas e vômitos. Pode haver prurido na pele de todo o corpo. O fígado passa a ser palpado, com uma borda mole e dolorosa em 70% dos pacientes. O baço é palpável em 20% dos casos. Um adulto emagrece, em média, quatro quilos. Podem aparecer algumas aranhas vasculares, transitoriamente. Após alguns dias (uma a duas semanas), começa a convalescença, com retorno do apetite, desaparecimento das náuseas e dos vômitos e dos demais sintomas, diminuição lenta e progressiva da icterícia e da colúria. Geralmente, ao cabo de quatro a seis semanas, tudo volta ao normal.
Na forma hepatite aguda benigna anictérica, os sintomas são mais atenuados e não ocorre o aparecimento da icterícia franca, podendo haver discreta colúria. A hepatite aguda grave pode evoluir para o óbito do paciente dentro de oito semanas do início do quadro (fulminante) ou para insuficiência hepática em mais de oito semanas (sub-fulminante). Indícios de gravidade são representados por distúrbios de comportamento (agitação, prostração, sonolência e coma), por fenômenos hemorrágicos (epistaxis, gengivorragia, hemorragias digestivas, equimoses e hematomas de partes moles) e por edemas, em membros inferiores e na cavidade abdominal (ascite). A hepatite aguda prolongada é aquela que evolui por períodos de tempo longo, até seis meses, sem, contudo, apresentar características de cronificação.
A hepatite aguda colestática apresenta acentuados fenômenos de colestase, com icterícia mais intensa, prurido acentuado, colúria persistente, acolia fecal, evoluindo por períodos mais prolongados do que o habitual. Ao atentar-se para aspectos clínico-evolutivos, observa-se que nos casos de hepatite por VHB, mais ou menos dois terços (65%) dos suscetíveis apresentam infecção sub-clínica ou assintomática, tornando-se naturalmente protegidos. Cerca de umquarto (25%) apresentam hepatite aguda com ou sem icterícia, sendo que de 1 a 2% podem apresentar formas agudas graves. Em média, 10% evoluem para a infecção crônica, sem eliminar o vírus.
Os grandes problemas das hepatites virais pelo VHB são as formas de infecção crônica, capazes de evoluir para hepatites crônicas e, a partir delas, para a cirrose hepática e para o hepatocarcinoma. Outro aspecto que confere gravidade peculiar à hepatite B crônica é a sua rápida evolução para a cirrose hepática e para o hepatocarcinoma. Enquanto a infecção crônica pelo vírus da hepatite C pode levar duas ou três décadas para atingir graus avançados de fibrose, a hepatite crônica pelo vírus B o faz em cinco anos ou menos. É certo, porém, que a soroconversão do antígeno e para anti-e e mesmo do antígeno s para anti-s podem ocorrer espontaneamente na infecção crônica, ao contrário do que acontece com o vírus C. Todavia, isto deve acontecer antes que a fibrose esteja em fase irreversível da evolução, para que o hospedeiro se beneficie. Sabe-se que o VHB provoca no hospedeiro imunocompetente, uma resposta imune humoral forte e eficiente, porém a resposta tecidual é re-tardada e menos eficiente e, ao mesmo tempo em que tenta eliminar o agente agressor, é a grande responsável pela lesão que ocorre nos hepatócitos, isto é, a morte celular por necrose ou apoptose. No hospedeiro imunocomprometido (o portador de HIV/aids, por exemplo), o vírus geralmente não é eliminado e a infecção crônica possui características próprias. Em virtude de mecanismos de transmissão semelhantes é freqüente o achado de pacientes com a co-infecção HIV- HB. É uma situação de difícil manuseio, especialmente no tratamento.
O diagnóstico diferencial das hepatites virais agudas deve ser feito com doenças febris e ictéricas, prevalentes no meio, como a leptospirose e a febre amarela. A malária, principalmente as formas mais graves de priminfecção por P. falciparum, também deve ser lembrada. Os quadros sépticos, especialmente por bactérias gram-negativas e doenças não-infecciosas, como as hepatites auto-imunes e as lesões hepatocelulares por drogas hepatotóxicas, se constituem em diagnósticos diferenciais importantes das hepatites virais agudas, às vezes de difícil realização, antes dos resultados dos testes sorológicos.
O diagnóstico laboratorial das hepatites crônicas pelo VHB baseiase na demonstração de anticorpos desenvolvidos pelo hospedeiro na presença do vírus ou na detecção de antígenos que são partículas virais ou ainda por meio de métodos de biologia molecular, demonstrando-se seus ácidos nucléicos, sua quantificação e sua tipagem. Na hepatite por VHB existem vários marcadores séricos: o antígeno de superfície AgHBs, o antígeno do core AgHBc e o antígeno e (forma solúvel do c), AgHBe e seus respectivos anticorpos: antiHBs, antiHBc, antiHBe. A presença do AgHBs representa infecção aguda ou crônica, diferenciadas pelo antiHBc IgM, existente apenas na fase aguda. O AgHBe é um marcador de replicação viral e infectividade. O antiHBs significa imunidade natural ou induzida por vacina. Alguns autores recomendam a determinação quantitativa do AgHBs para acompanhamento do tratamento dos pacientes com hepatite B crônica, especialmente aqueles que recebem Interferon peguilado.
Pode-se ainda determinar a presença do DNA-VHB por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR), que comprova a presença e a atividade do vírus. Esse vírus pode ser diferenciado em seus vários genótipos e pode ainda ser quantificado por diferentes métodos. A quantificação do DNA-VHB é, hoje, extremamente importante do âmbito clínico, sendo inclusive necessária para definir a necessidade ou não de tratamento da infecção. A caracterização da infecção pelo VHB é complexa e envolve exames sorológicos, como a pesquisa dos antígenos e dos respectivos anticorpos, exames de biologia molecular com a detecção e a quantificação do DNAVHB e a sua genotipagem, exames de imagem como a ultrassonografia e, eventualmente, a tomografia computadorizada, e a ressonância nuclear magnética e o exame anatomopatológico do fragmento de fígado obtido pela biópsia. Poucos centros no Brasil possuem condições de realizar todo esse ritual diagnóstico. Isso decorre não apenas da falta dos recursos tecnológicos, devido ao custo elevado, como também da falta de recursos humanos, com profissionais devidamente treinados.
Tratamento
A abordagem terapêutica da hepatite B crônica é difícil, prolongada e cara. As indicações encontradas na literatura internacional são controversas. Os próprios consensos existentes nem sempre são alicerçados em grandes casuísticas ou em evidências consagradas, mas refletem, no mais das vezes, a opinião pessoal dos pesquisadores ou de seus grupos.
A indicação de tratamento exige a presença de infecção crônica pelo vírus B, isto é, presença do AgHBs por mais de seis meses e positividade do DNA-VHB em títulos maiores do que 2000 UI/ml tanto nos AgHBe negativos como nos AgHBe positivos. Além disso, é necessária a comprovação de doença hepática crônica pela alteração das transaminases e, em caso de dúvida, pelo exame anátomo-patológico do fígado, por meio da biópsia hepática.
O tratamento pode ser feito com imunoestimulantes (Interferon, Interferon peguilado) ou com antivirais orais (análogos dos nucleosídeos como a Lamivudina, o Entecavir e a Telbivudina ou nucleotídeos análogos como o Adefovir e o Tenofovir).
A opção entre um ou outro grupo depende de características do vírus (carga viral, genótipo), da evolução da doença (grau de fibrose) e do hospedeiro (idade, presença de co-morbidades). Os imunomoduladores são administrados por tempo determinado (de quatro a seis meses ou um ano), porém os efeitos colaterais são muito intensos.
Os antivirais são de fácil administração (são orais e sem eventos adversos, em geral), porém muitas vezes necessitam ser administrados por tempo indeterminado. Ambos são muito caros e a eficiência dos tratamentos ainda é muito baixa.
A utilização associada de imunoestimulantes com antivirais não mostrou resultados satisfatórios. A associação de antivirais oferece um aumento na barreira genética, porém não aumenta a potência do esquema, pois os medicamentos atuam sobre um mesmo alvo, que é a polimerase do VHB. Da mesma forma, quando na presença de falência terapêutica, ainda há dúvidas sobre o que é mais vantajoso: acrescentar um novo edicamento ou substituí-lo por outro, mais potente e que não seja alvo de resistência pelo vírus. Na associação, os medicamentos devem sempre pertencer a grupos diferentes, isto é, um nucleosídeo análogo deve ser associado a um análogo de nucleotídeo, por exemplo, Lamivudina com Adefovir ou Tenofovir.
Nos casos que se encontram em fase avançada de cirrose e caminham para a falência hepática, o transplante do fígado é, hoje, um método terapêutico que pode ser empregado com sucesso considerável. Nessa indicação, o tratamento com antiviral associado à imuneglobulina anti VHB (HBIg) deve ser administrado antes e depois do transplante, para evitar a recidiva precoce da hepatite no enxerto. Da mesma forma, as hepatites agudas graves pelo VHB, especialmente a forma fulminante, possuem no transplante de fígado o seu tratamento de escolha nos dias atuais.
Prevenção
Aspecto altamente positivo refere-se à prevenção por vacinação. A vacina contra o VHB, produzida por técnicas de engenharia genética, é um dos agentes imunizantes mais eficientes entre os disponíveis, e é praticamente isenta de eventos adversos. A vacina possui custo reduzido (menos de 1 real por dose) e deve ser administrada em três doses (entre zero e um mês de vida e aos seis meses), sem necessidade de reforços naqueles que respondem com títulos protetores (mais de 95% dos vacinados). Dispõe-se ainda da imuneglobulina contra o VHB (HBIg), para pós-exposição nos não-imunizados, para recémnascidos de mães AgHBs positivas e para candidatos ao transplante de fígado por hepatopatia crônica pelo VHB. A utilização universal da vacina pode levar a uma situação de controle dessa infecção e até de sua erradicação. Na Ilha de Formosa (Taiwan), após dez anos de vacinação universal da população, conseguiu-se diminuição apreciável de morte por hepatocarcinoma nessa população. Em conclusão, o problema da infecção crônica pelo vírus da hepatite B é importante e necessita ser encarado de maneira séria pelos gestores da saúde no Brasil. Enquanto não se conseguir imunizar universalmente a população, será necessário se preocupar de maneira intensa com a prevenção, com o diagnóstico e com o tratamento de cerca de 3 a 4 milhões de brasileiros que são acometidos por esse vírus.
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Publicado na Revista Racine 117 (Julho/Agosto 2010)
