A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica comum. Trata-se de uma doença que ocorre no mundo inteiro afetando todas as raças com uma prevalência semelhante, em torno de 0,5 a 1% da população mundial (1, 2). No entanto, algumas populações indígenas norte-americanas têm uma incidência muito aumentada da doença (3) enquanto que ela é bem mais rara em certos grupos rurais da África (4). Sua prevalência aumenta com a idade chegando a afetar 4,5% das pessoas com idade entre 55 e 75 anos. Interessantemente, afeta mulheres mais freqüentemente que homens na proporção de 3:1. Quando não tratada, a AR evolui de forma progressiva com deformidades articulares graves e irreversíveis. Além de afetar as articulações, a AR pode cursar com inflamação sistêmica podendo acometer vários órgãos como o pulmão, coração, olhos e vasos sanguíneos. Ainda assim, o principal órgão envolvido na AR é a articulação e, mais especificamente, a sinóvia que é uma camada de células que envolve as articulações  e bainhas de alguns tendões.

A causa da AR é desconhecida. Vários estudos têm procurado identificar fatores ambientais  relacionados com o desenvolvimento da doença. Desta forma, foi demonstrada uma relação entre o desenvolvimento de AR e tabagismo e outros fatores ambientais (5). Por outro lado, apesar de muitos mitos neste sentido, não foi confirmada qualquer relação com hábitos alimentares específicos (6). Acredita-se hoje que o desenvolvimento da AR dependa da presença de fatores genéticos (susceptibilidade genética) associados com exposição a um ou vários desencadeadores” ambientais ainda não estabelecidos (7).

Neste sentido, chama a atenção a maior prevalência da doença entre mulheres. Da mesma forma, é interessante ressaltar que a AR costuma melhorar espontaneamente durante a gestação. Por isto mesmo, vários estudos foram realizados para avaliar o papel dos hormônios sexuais na AR com achados contraditórios (8, 9).

A dor articular é a manifestação mais típica da AR e aquela que quase sempre leva o paciente a procurar auxílio médico. O quadro característico da AR é o de uma poliartrite crônica, aditiva e simétrica, afetando pequenas e grandes articulações periféricas. Explicando melhor, trata-se de uma doença progressiva que se manifesta não apenas por dor articular (artralgia), mas também, por inflamação (artrite). As articulações se apresentam inchadas, quentes e com rubor local. O caráter aditivo da doença se dá pelo fato de novas articulações serem acometidas sem melhora nos sintomas das outras articulações já previamente inflamadas. O caráter simétrico também é característico da doença, ou seja, em geral as mesmas articulações são acometidas do lado esquerdo e direito do corpo. Finalmente, todas as articulações periféricas podem ser acometidas pela doença. Na maioria dos casos observa-se acometimento das pequenas articulações das mãos (metacarpofalangeanas e interfalangeanas), pés, punhos cotovelos e joelhos. A coluna espinhal (particularmente a região cervical) pode também ser afetada pela doença, porém, isto ocorre geralmente, numa etapa mais tardia da AR. A dor articular na AR costuma piorar pela manhã, logo ao acordar, melhorando com a mobilização.

Aliás, este sintoma de “rigidez articular” prolongada é outro aspecto bastante evocativo da AR. Raramente a doença pode se manifestar inicialmente de forma atípica, em apenas uma ou duas articulações, geralmente joelhos e tornozelos, evoluindo após alguns meses para a forma mais generalizada.

Os sintomas articulares podem vir associados a sintomas gerais como cansaço, dores musculares e febre. Algumas vezes a doença tem um início bastante agudo levando o paciente rapidamente a um quadro de incapacidade funcional importante. Quando não tratada, a AR evolui de forma progressiva com deformidades articulares irreversíveis. Além disso, como foi dito mais acima, a AR pode acometer vários órgãos além das articulações. Pacientes com AR freqüentemente apresentam nódulos sub-cutâneos (“nódulos reumatóides”). Outras manifestações sistêmicas da doença como vasculite (inflamação de vasos sanguíneos), anemia, problemas cardíacos, pulmonares e oculares podem complicar o quadro clínico e contribuem com a morbidade e mortalidade da doença. Neste sentido, estudos mais recentes demonstram que eventos  cardiovasculares são mais comuns em pacientes com AR e constituem a principal causa de mortalidade nesta doença (10).

Do que foi exposto acima conclui-se que a AR é uma doença comum e grave, com grande impacto econômico e social. Na ausência de um tratamento adequado portadores de AR (geralmente numa faixa etária produtiva) evoluem com grande incapacidade física e laboral. Por outro lado, os avanços recentes no tratamento desta enfermidade têm conseguido controlar eficazmente a doença e evitar em larga escala o desenvolvimento de seqüelas irreversíveis.

Neste sentido, se faz cada vez mais essencial o diagnóstico precoce da AR. Vários estudos demonstraram que nos primeiros dois anos da doença ocorrem lesões articulares erosivas irreversíveis que poderiam ser evitadas com um tratamento precoce (11, 12). Considera-se atualmente como precoce o tratamento que se faz nos primeiros 6-12 meses de doença. Acredita-se que neste período exista uma “janela terapêutica”, ou seja, um período curto e único, quando o tratamento obtém os melhores resultados. No entanto, a AR precoce pode ser difícil de  diagnosticar.

As características clínicas se confundem com as de outras doenças articulares e, principalmente nos estágios iniciais, não existem dados laboratoriais específicos que auxiliem no diagnóstico. Este é um dos motivos pelos quais casos suspeitos de AR devem, idealmente, ser abordados por especialistas acostumados com a doença. A AR evolui cronicamente com períodos de exacerbação clínica (atividade) e períodos de melhora (remissão). O objetivo do tratamento é a remissão sustentada da doença antes do surgimento de deformidades sequelares, o controle da dor e outros sintomas, controle das comorbidades.

O tratamento da AR envolve vários aspectos incluindo educação do paciente, medidas fisioterápicas, terapia ocupacional, apoio psicológico, cirurgias, tratamentos locais e tratamento medicamentoso. Portanto, trata-se de uma abordagem multiprofissional e especializada. Como veremos, medidas farmacológicas têm um papel central no controle da doença, mas como em toda doença crônica, a eficácia do tratamento depende de uma ação coordenada entre diferentes profissionais da saúde.

Em linhas gerais podemos dizer que existem dois tipos de drogas que são utilizadas no tratamento da AR: drogas sintomáticas e drogas modificadoras da doença (DMARDs).

Drogas sintomáticas

 Drogas sintomáticas são drogas que atuam no controle da dor e inflamação sem, no entanto, modificarem a evolução da doença. Neste grupo incluem-se as drogas analgésicas, os antiinflamatórios não hormonais (AINH) e os corticosteróides. Existem no mercado vários analgésicos que podem ser utilizados na AR, particularmente o paracetamol.

Além de uma eficácia sintomática, o paracetamol pode ser utilizado cronicamente sem os riscos de dependência relacionado com abuso de opiáceos. No entanto, os medicamentos mais utilizados para controle dos sintomas da AR são os AINH. Existe no mercado uma imensa variedade de opções, mas o seu uso crônico sempre implica em riscos de efeitos adversos sérios que devem ser conhecidos. A automedicação deve sempre ser evitada já que o uso de doses incorretas, associações indevidas de drogas e abuso destas medicações podem levar a conseqüências graves para o paciente, inclusive a morte (13). Os principais efeitos colaterais relacionados ao uso de AINH são gastro-intestinais (úlcera, sangramento digestivo, gastrite), cardiovasculares (trombose, infarto do miocárdio, hipertensão arterial) e renais (insuficiência renal). Mais recentemente surgiram no mercado os inibidores específicos da COX-2, uma nova classe de AINHs com menor risco gastrointestinal, apesar de manutenção do risco para os demais aparelhos. Em todo caso, na imensa maioria dos casos, é possível encontrar a droga ideal para cada paciente permitindo um controle adequado dos sintomas (14).

Os corticosteróides (CE) foram utilizados pela primeira vez na AR em 1948 pelo americano Philip Hench – ganhador do prêmio Nobel. Havia sido descoberta uma droga com enorme potência antiinflamatória, que levava a um alívio sintomático imediato. No entanto, não demorou muito para se descobrir que os CE atuavam apenas sintomaticamente (não alterando o curso da doença) além de estarem relacionados com efeitos colaterais importantíssimos. Ainda assim, os CE permanecem como drogas habitualmente utilizadas no controle da AR, seja na forma de injeções locais, seja em apresentações orais ou parenterais. Novamente, é a automedicação que gera a maioria dos problemas com o uso destas drogas. O uso criterioso, sob acompanhamento médico é extremamente útil no controle da dor e inflamação, particularmente devido seus resultados imediatos.

No entanto, o abuso destas drogas está relacionado com osteoporose grave, hipertensão arterial, diabetes mellitus, predisposição a infecções e outros efeitos indesejáveis (15).

Drogas modificadoras da doença (DMARDs)

Os DMARDs representam a base essencial do tratamento da AR e devem ser iniciados tão logo se faça o diagnóstico de AR. Neste grupo de medicamentos está uma série de drogas quimicamente não relacionadas entre si. Algumas estão em uso há algumas décadas, outras foram recém lançadas no mercado. Outras ainda estão em fase avançada de estudos e devem ser lançadas no mercado em breve. Na verdade, nos últimos 5-10 anos temos observado um enorme avanço nesta área com novas drogas surgindo uma atrás da outra. Como sempre, cada qual tem suas vantagens e desvantagens e seu uso deve ser criterioso. Além do uso destas drogas isoladamente para induzir a remissão da AR, cada vez mais o clínico tem se valido do uso de combinações de drogas cuja eficácia é superior ao uso de cada um desses agentes isoladamente.

Novamente, uma utilização correta destes medicamentos depende de um conhecimento especializado e que se renova constantemente. Os antimaláricos (difosfato de cloroquina e hidroxicloroquina) estão entre os DMARDs mais utilizados em nosso meio. São drogas de baixo custo, porém, de ação muito lenta. São utilizados principalmente em associação com outros DMARDs ou em casos muito leves da doença. O metotrexate (MTX) é considerado a droga “padrão ouro” no tratamento da AR. Trata-se de uma droga que pode ser administrada em uma dose semanal oral ou parenteral, com ótimo perfil de eficácia e tolerabilidade aliado ao baixo custo.

As doses utilizadas variam de acordo com necessidades individuais, sempre sob vigilância médica de efeitos colaterais como hepatotoxicidade e citopenias (16). Trata-se, sem dúvida, da droga mais utilizada no mundo inteiro para o tratamento da AR, porém uma resposta terapêutica suficiente só é atingida numa parcela dos portadores de AR. Assim sendo, muitos portadores de AR são obrigados a utilizar outros DMARDs ou a associar mais de um DMARD para obter uma resposta adequada. Neste sentido, várias drogas têm sido utilizadas isoladamente ou em associação com o MTX como a sulfassalazina, a azatioprina e a ciclosporina A. Mais recentemente, surgiram no mercado a leflunomida e os agentes biológicos que têm se mostrado eficientes (em monoterapia ou terapia combinada) nos casos resistentes aos DMARDs tradicionais.

A leflunomida surgiu no mercado em meados da década de 1990. Trata-se de um medicamento de uso oral de custo mais elevado que o dos DMARDs tradicionais (17), porém bem menor que o dos agentes biológicos descritos a seguir. Apesar de bem tolerada na maioria dos casos, há também necessidade de controle regular de hepatotoxicidade. Alguns pacientes apresentam ainda alopecia (perda de cabelo) importante, diarréia e outros efeitos colaterais que podem limitar seu uso.

Posteriormente, no final do século XX e início do século XXI surgiu a terapia biológica com anticorpos monoclonais. Fruto da biologia molecular, estas drogas são anticorpos sintetizados para bloquear seletivamente diversas proteínas relacionadas com a inflamação da artrite reumatóide. Seu uso parenteral e custo muito elevado dificultam um pouco o acesso à população.

Por outro lado, tratam-se de drogas eficientes e muito bem toleradas. Existem atualmente vários agentes biológicos em uso rotineiro para o tratamento da AR. Além destes, outros agentes biológicos novos estão sendo lançados agora no mercado enquanto que vários outros estão em fase avançada de estudos clínicos. Os agentes biológicos bloqueadores do Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-alfa) foram os primeiros agentes biológicos utilizados com sucesso na AR (18, 20). Tratam-se de drogas que compartilham uma eficácia, tolerabilidade e custo semelhantes, porém com certas diferenças sutis. O infliximab é de uso endovenoso e deve sempre ser utilizado em associação com o metotrexate ou outro agente imunossupressor. O etanercept e o adalimumab são de uso subcutâneo. O uso crônico desses medicamentos está relacionado a uma maior susceptibilidade a certas infecções, particularmente a tuberculose.

O aumento da incidência de linfomas com o uso prolongado destes agentes é ainda uma questão de debate não completamente esclarecida. Em 2006, o rituximab, um agente monoclonal contra linfócitos B já amplamente utilizado no tratamento de linfomas, foi aprovado no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para uso no tratamento da AR. Trata-se de medicação de uso endovenoso, também eficaz em casos de AR resistentes aos outros agentes (21).

Alguns pontos devem ser realçados no que diz respeito ao tratamento medicamentoso da AR. Antigamente, acreditava-se que o tratamento deveria se iniciar com doses baixas de drogas menos potentes e menos tóxicas. Aqueles pacientes que não obtinham uma resposta adequada aos agentes de primeira linha, eram tratados com doses maiores ou com medicações mais agressivas. No entanto, esta estratégia de tratamento se mostrou insuficiente para evitar a progressão da doença em uma parcela importante dos pacientes. Atualmente, acredita-se que os pacientes devem ser tratados de maneira eficiente e muito precoce.

Assim sendo, os ajustes de doses, o uso de agentes mais potentes e a combinação de várias medicações é indicada mais rapidamente, nos primeiros meses de tratamento. Graças a esta nova abordagem, o controle da artrite reumatóide evoluiu de forma significativa. Ainda assim, a artrite reumatóide permanece uma doença crônica que necessita de acompanhamento médico contínuo e especializado.

No entanto, os avanços recentes no tratamento desta doença permitem atualmente proporcionar uma remissão sustentada e evitar o surgimento de seqüelas. Obviamente isto tem um enorme impacto na qualidade de vida destes pacientes.

Além disso, ao abordar pacientes com AR, o médico deve sempre considerar a presença freqüente de comorbidades relacionadas (outras doenças ou condições clínicas concomitantes) que também devem ser tratadas adequadamente: A osteoporose ocorre em cerca de um terço dos pacientes com AR. Sua causa é diversa. Em primeiro lugar, a própria inflamação sistêmica da AR contribui com o desenvolvimento de osteoporose. Porém, além disso, o uso de certas medicações (principalmente corticosteróides) e a falta de atividade física são outros fatores importantes (22). Transtornos psicológicos, particularmente depressão secundária a doença e incapacidade crônica ocorrem com certa freqüência.

A maior dificuldade nestes casos é diferenciar sintomas da própria AR com sintomas de uma crise depressiva maior, que necessite tratamento especializado (23). Doenças cardiovasculares, como já foi exposto, são muito freqüentes em pacientes com AR e representam a principal causa de mortalidade nesta doença. Além disso, portadores de AR apresentam maior incidência de infecções (às vezes graves) facilitadas pelo uso crônico de drogas imunossupressoras (24).

Finalmente, é preciso lembrar que, na AR, vários fatores podem contribuir para levar o paciente a uma situação de perda de massa muscular (caquexia) que deve ser abordada especificamente com medidas físicas. Além disso, alguns pacientes com seqüelas graves necessitam de uma abordagem cirúrgica corretiva ou da colocação de próteses articulares. Assim sendo, o tratamento ideal da AR depende sempre de uma equipe multidisciplinar coordenada com o objetivo de levar a doença a um estágio de remissão clínica, prevenir e tratar seqüelas e evitar disfunção ou incapacidade física.

Referências Bibliográficas

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