Breve histórico

A Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (REBLAS) foi implantada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 1999, por meio da RDC n° 229/99 ¹, com o objetivo de coordenar ensaios de produtos sujeitos à vigilância sanitária, visando a garantia de resultados confiáveis à população.

Após a sua criação foi publicado conjunto de normas denominado Procedimentos Operacionais da REBLAS. Estes procedimentos descrevem os requisitos a serem cumpridos pelos laboratórios pertencentes à REBLAS. A REBLAS engloba diferentes segmentos de laboratórios, atuando nas áreas de bioequivalência e biodisponibilidade, medicamentos, fitoterápicos, cosméticos, produtos para saúde, alimentos, dentre outras categorias sujeitas à vigilância sanitária ².

Este artigo tratará dos requisitos estruturais básicos que um Laboratório REBLAS deverá atender segundo a norma ISO 17025: 2005 - Requisitos gerais para a competência de laboratórios de ensaios e calibração - e o procedimento GGLAS 02/17025, que compreendem os laboratórios físico-químicos e microbiológicos de análises.

Tipos de REBLAS

A REBLAS hoje se divide em REBLAS EQFAR e REBLAS ANALI. A REBLAS EQFAR  corresponde aos ensaios de equivalência farmacêutica e está sob coordenação da Coordenação de Inspeção em Centros de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência

(CIBIO). A REBLAS ANALI corresponde aos ensaios físico-químicos e microbiológicos de rotina para liberação de resultados para o mercado. Os ensaios de medicamentos ficam sob a coordenação da CIBIO, enquanto os demais produtos sob vigilância sanitária estão sob a coordenação da Gerência Geral de Laboratórios de Saúde Pública (GGLAS).

A diferença entre os dois tipos de REBLAS está basicamente nos ensaios realizados. Para a REBLAS EQFAR o escopo é definido pela forma farmacêutica, sendo preciso realizar um conjunto de ensaios de acordo com a forma farmacêutica dos medicamentos (líquidos, semi-sólidos, sólidos, estéreis e não estéreis), para a comprovação da equivalência farmacêutica. Já para a REBLAS ANALI, o escopo é definido por ensaio de acordo com a Farmacopéia Brasileira ².

Aspectos técnicos e legais

O primeiro passo para uma boa estruturação do laboratório é possuir um sistema de gestão eficaz e otimizado. De acordo com a ISSO 17025, o laboratório deverá possuir procedimentos gerenciais definindo os principais requisitos de gestão, tais como ³:

• Controle de documentos;

• Aquisição de serviços e suprimentos;

• Análise crítica de pedidos, propostas e contratos;

• Subcontratações de ensaios;

• Auditoria interna, ações corretivas e melhorias;

• Atendimento ao cliente e reclamações;

• Análise crítica pela direção. Isso aliado aos procedimentos técnicos, que descrevem as rotinas a serem seguidas pelo laboratório, dentre os principais pode-se destacar 3:

• Pessoal;

• Métodos de ensaio e validação de métodos;

• Estimativa de incerteza de medições;

• Controle de registros;

• Equipamentos;

• Rastreabilidade de medição;

• Padrões de referência e materiais de referência;

• Manuseio de itens de ensaio;

• Garantia da qualidade de resultados e apresentação de resultados;

• Relatórios e certificados de ensaios.

Controle de documentos

Todos os documentos que fazem parte do sistema de gestão deverão sercontrolados quanto à sua elaboração, emissão, aprovação, distribuição das cópias controladas, alteração, cancelamento e arquivo. Os documentos obtidos de fontes externas também deverão ser controlados quanto à sua distribuição, atualização, cancelamento e arquivo. São exemplos de  documentos externos normas, regulamentos, métodos de ensaios de terceiros etc. ³.

Equipamentos

Os equipamentos são um dos pilares de sustentação do laboratório e, por essa razão, os mesmos deverão ser classificados de acordo com o seu objetivo e podem se diferenciar em equipamentos de medição, gerais, volumétricos etc. O coordenador ou responsável do laboratório deverá manter uma planilha com a programação das manutenções preventivas e calibrações dos equipamentos, com o propósito de eliminar não-conformidades por utilizar um equipamento com calibração e/ou manutenção vencida.

A ANVISA disponibiliza em seu site o procedimento GGLAS 02/17025, no qual constam os equipamentos que devem ser calibrados na RBC, os requisitos mínimos e a freqüência para a calibração ⁴. Também se encontra disponível no site da ANVISA a série temática Guia para Qualidade em Química Analítica, que descreve uma abordagem geral de todos os requisitos necessários para a melhor prática das operações analíticas em laboratórios REBLAS ⁵.

Pessoal

O capital humano é outro pilar de sustentação do laboratório. De acordo com a ISO 17025 e os procedimentos da REBLAS, o pessoal técnico envolvido diretamente com os itens de ensaio deverá ser treinado periodicamente e conscientizado da importância de realizar os registrosno momento em que são gerados e efetuar as rotinas de acordo com os procedimentos implementados. Um plano e um programa de treinamento deverá ser implementado com o objetivo de minimizar as deficiências do pessoal técnico e que poderão ser avaliadas durante auditorias.

Outro ponto que é um fator crucial para um bom desempenho do laboratório é a descrição das responsabilidades e autoridades do pessoal que está diretamente envolvido com os itens de ensaio. Essa descrição também é chamada de Matriz de Competência, que define as pessoas que realizam tarefas específicas e que estas devem ser qualificadas com base na formação, treinamento, experiência apropriadas e/ou habilidades demonstradas ³.

Análise crítica de pedidos, propostas e contratos

A análise crítica de pedidos, propostas e contratos tem como objetivo determinar se o ensaio solicitado atende ao escopo aprovado para o laboratório e requer uma análise minuciosa da metodologia quanto à sua viabilidade e reprodução nas instalações do laboratório.

Quando a metodologia não constar em compêndios oficiais, é necessário realizar o ensaio de co-validação (precisão, linearidade e especificidade) antes da condução do ensaio ⁶.

Para os ensaios com propósito de terceirização para liberação de rotina de medicamentos, é necessária a notificação do contrato conforme requisitos estabelecidos na Resolução sobre Terceirização de Etapas de Produção, de Análise de Controle de Qualidade e de Armazenamento de Medicamentos por parte do contratante ⁷. Esta notificação contempla informações legais e técnicas tanto do contratante quanto da contratada. Uma análise crítica falha pode levar a sérias conseqüências para o Laboratório REBLAS, desde a perda do cliente até a suspensão da habilitação pela ANVISA.

O responsável pela análise crítica deverá ter um mínimo de conhecimento da legislação vigente, tais como registros de medicamentos similares, genéricos, produtos controlados, enquadramento de produtos, validação de metodologias, dentre outros assuntos, para, dessa forma, atender as expectativas do cliente e evitar futuros impedimentos para a condução dos ensaios. Outro fator importante é a consulta à lista de medicamentos de referência no site da ANVISA ², mesmo que o cliente informe o nome do medicamento de referência. Este é um procedimento que visa a condução do estudo com o medicamento correto, uma vez que há  possibilidade de mudança por parte da ANVISA, seja pelo fato do medicamento referência não cumprir com os requisitos legais ou não estar em comercialização. Dessa forma, evita-se prejuízos tanto para o cliente quanto para o laboratório.

Aquisição de serviços e suprimentos

Os fornecedores de serviços e suprimentos devem ser previamente avaliados, registrados e aprovados antes da aquisição dos mesmos. O Laboratório REBLAS deverá manter atualizada uma lista com todos os fornecedores aprovados. No que tange aos suprimentos, reagentes e materiais de consumo adquiridos que afetem a qualidade dos ensaios, estes deverão ser inspecionados e aprovado os antes do uso, de acordo com os critérios estabelecidos pelo Laboratório REBLAS ³. A aquisição das amostras para os estudos de equivalência  farmacêutica bioequivalência é tratada de maneira diferenciada e específica, que deverá observar os requisitos estabelecidos em Resolução que trata dos critérios mínimos para aceitação de unidades que realizam ensaios de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência em medicamentos ⁸, tais como:

• As amostras dos medicamentos testes e referência deverão ser do mesmo lote para as etapas de equivalência farmacêutica e clínica;

• A aquisição dos medicamentos testes em comercialização e medicamentos de referência deverá ser realizada pelo centro contratado, sendo vedada a aquisição por parte do cliente.

Quando as amostras, objeto do estudo de equivalência farmacêutica, constarem nas listas da Portaria SVS/MS 344/98 e suas atualizações ⁹, deverá ser requisitada junto à ANVISA Autorização Especial Simplificada para que os medicamentos possam ser adquiridos pelo centro para o estudo. Os requisitos para a solicitação da Autorização Especial Simplificada estão descritos na RDC 197/04 ¹⁰.

Atendimento e reclamações de clientes

O Laboratório REBLAS deverá implementar mecanismos de avaliação da satisfação de seus clientes por meio de questionários ou outros meios de comunicação, assim como manter registros das reclamações, investigações e ações corretivas implementadas pelo laboratório ³.

Subcontratações

Apesar da ISO 17025 permitir subcontratações quando há uma sobrecarga de trabalho, necessidade de conhecimento extra ou incapacidade temporária, a ANVISA não trata este quesito da mesma forma. Apenas permite-se subcontratações de ensaios microbiológicos para os estudos de equivalência farmacêutica (REBLAS EQFAR), sendo vedado aos laboratórios REBLAS ANALÍTICO a subcontratação de outros laboratórios reblados para a condução de ensaios que temporariamente ou permanentemente o laboratório não possa reproduzir.

O não cumprimento desses requisitos pelo laboratório poderá levar à suspensão de sua  habilitação e/ou desgaste com o cliente, uma vez que o ensaio realizado nestas condições não é válido. Em casos de excepcionalidades a CIBIO deverá ser consultada pelo Laboratório REBLAS ou pelo cliente para avaliação do caso.

Resultados do ensaio

Os resultados do ensaio devem ser trabalhados de forma a não adulterar o dado original e a garantir a rastreabilidade das medições. Para todo resultado em que haja o envolvimento de equipamentos de medição e/ou volumétricos, a incerteza da medição deverá ser determinada e os resultados expressos em função da incerteza obtida ¹¹.

Os critérios previstos para ensaios de equivalência farmacêutica estão definidos no Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução. Destacam-se alguns exemplos de critérios específicos ⁶:

• A intercambialidade em mg/gotas entre o medicamento teste e referência no certificado de análise para medicamentos que possuem dispositivo dosador;

• A comparação de perfil de dissolução paras as formas farmacêuticas descritas no referido guia;

• A concentração do fármaco por dose, para as apresentações na forma farmacêutica spray.

Apresentação dos resultados

Não existe uma forma específica para apresentação dos resultados no Certificado de Análise para a REBLAS ANALI. Cada Laboratório REBLAS poderá instituir um modelo próprio adequado com o seu sistema da qualidade. Para a REBLAS EQFAR há a formalidade de apresentação dos resultados, conforme modelo padronizado de Certificado de Análise e Perfil de Dissolução, disponível no site da ANVISA ².

Controle de registros

O Laboratório REBLAS deverá implementar procedimentos para identificar, coletar, indexar, acessar, arquivar, armazenar, manter e dispordos Registros Técnicos e da Qualidade. Os Registros Técnicos compreendem os registros obtidos dos processos técnicos tais como registros de uso de equipamentos, materiais, reagentes, registros de calibração de equipamentos, registros de análise, registros de recebimento e conferência de amostras e suprimentos etc. Os Registros da Qualidade compreendem os registros obtidos dos processos de gestão tais como registros de auditoria, de análise crítica pela direção, de reclamações de clientes, de ações preventivas e corretivas, de trabalhos não-conformes etc. Os registros devem ser mantidos seguros e com confidencialidade ³.

Auditoria interna

Uma boa auditoria interna avaliando todos os pontos críticos evidenciados pela ISO 17025 é uma ferramenta útil para uma boa estruturação do laboratório. A auditoria interna tem por  objetivo examinar a integridade, a adequação e a eficácia dos controles internos do Laboratório REBLAS. A ISO 19011 12 descreve como programar, planejar, conduzir, reportar e concluir auditorias de Sistema de Gestão da Qualidade. Esta auditoria deverá incluir a verificação dos requisitos do Sistema de Gestão e da norma ISO 17025, cobrindo todos os elementos  críticos envolvidos diretamente com o ensaio. A auditoria deverá ser conduzida de forma a identificar potenciais não-conformidades e definir um plano de ações corretivas e prazos para sua implementação ³.

Dessa forma, a auditoria poderá promover o correto funcionamento das atividades do Laboratório REBLAS, garantindo maior segurança e preparação do pessoal para recepção de auditorias da própria ANVISA para fins de renovação de sua habilitação e/ou por parte de seus clientes.

Análise crítica pela direção

O Sistema de Gestão deverá ser analisado criticamente pela alta direção do Laboratório REBLAS. Geralmente a análise crítica é realizada anualmente e deverá considerar a adequação das políticas e procedimentos, relatórios do pessoal gerencial e de supervisão, resultados de auditorias internas recentes, ações corretivas e preventivas, auditorias externas, mudanças na demanda e tipo de solicitações, feedback dos clientes, reclamações, sugestões de melhorias, necessidades de treinamento, aumento de recursos ou qualquer outra atividade relevante para a melhoria do Sistema de Gestão. A análise crítica pela direção deverá resultar em um planejamento do laboratório que inclua metas, objetivos e planos de ação para o ano seguinte ³.

Considerações finais

Elaborar e manter um Sistema de Gestão sob o aspecto técnico e legal não é uma tarefa fácil porque requer habilidade, dedicação, comprometimento e organização de toda a equipe do Laboratório REBLAS. Entretanto torna-se factível ter um Sistema de Gestão eficiente e eficaz desde que o Laboratório REBLAS tenha metas traçadas de forma clara e objetiva, o que facilita sua elaboração e manutenção, baseando-se nas normas vigentes.

Referências Bibliográficas

(1) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução n° 229, Implantação da Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (REBLAS) para prestar serviços laboratoriais relativos a produtos sujeitos ao Regime de Vigilância Sanitária, 1999;

(2) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Disponível em http://www.anvisa.gov.br acessado em 09/07/08;

(3) Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). NBR/IEC 17025 Requisitos Gerais para a Competência de Laboratórios de Ensaio e Calibração. Segunda Edição, 2005;

(4) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Habilitação de Laboratórios Analíticos em Saúde segundo os requisitos ISO/IEC 17025. Proc./GGLAS, 02/17025, 2ª edição, revisão 01, p. 29-36, 2002;

(5) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). I. Séries Temáticas. II. Laboratórios.

Guia para Qualidade em Química Analítica: Uma Assistência a Acreditação. Série acreditação, v. 1, p. 68-70, 2004;

(6) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução RE n° 310. Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução, 2004;

(7) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada RDC n° 25 - Dispõe sobre a terceirização de etapas de produção, de análises de controle de qualidade e de armazenamento de medicamento, art. 35, 2007;

(8) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada RDC n° 41 - Dispõe sobre critérios mínimos para aceitação de unidades que realizam ensaios de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência em medicamentos, Anexo 1, 2000;

(9) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Portaria SVS/MS 344 e suas atualizações - Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial, 1998;

(10) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada RDC n° 197 - Dispõe sobre a Atualização das Medidas de Controle e Fiscalização das Substâncias Constantes das Listas da Portaria SVS/MS 344/98 e de suas Atualizações, Bem como os Medicamentos que as Contenham e dá Outras Providências, 2004;

(11) Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) e Instituto Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial (INMETRO). Guia para a Expressão da Incerteza de Medições. 3ª edição, 2003;

(12) Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). NBR ISO 19011, Diretrizes para Auditorias de Sistema de Gestão da Qualidade e/ou Ambiental. 2002.

Publicado na Revista Fármacos & Medicamentos 52 (Maio/Junho 2008)