Introdução histórica: os primórdios da harmonização
Nas últimas cinco décadas o mundo ocidental está em acelerado e amplo processo de harmonização regulatória aplicado à Indústria Farmacêutica.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) constitui a base dos processos de harmonização da legislação e regulamentos para a Medicina, Farmácia e Saúde Pública. Desde sua criação em 1948, inúmeras atividades foram e estão sendo desenvolvidas pela OMS, no sentido de alcançar o máximo grau possível de saúde para todos os povos. Essas atividades são desenvolvidas por comitês assessores que contam com especialistas em assuntos sanitários de inúmeras categorias profissionais de todos os continentes, cobrindo, predominantemente, assuntos científicos, tecnológicos e recomendações para regulamentação.
O marco de referência do processo de harmonização em blocos econômicos está na formação da Comunidade Econômica Européia (CEE), criada em 1957. Desta surge o primeiro ato que é considerado referência em nossos dias. Trata-se da Diretriz EEC 65/65 de 26 de janeiro de 1965, que estabeleceu os critérios básicos de harmonização para os países membros da CEE no setor industrial farmacêutico.
O processo mundial de harmonização regulatória é decorrência direta da experiência adquirida na CEE, que influenciou a formação de outros blocos econômicos e o modelo de unificação da legislação e regulamentos aplicados ao setor farmacêutico.
Os blocos econômicos surgiram lenta e gradualmente, tendo contribuído para mudar a estrutura da legislação e regulamentos que disciplinam as atividades farmacêuticas em seu todo, com especial foco nos três grandes eixos: qualidade, eficácia e segurança. Esses elementos estão contidos em praticamente todas as estruturas nacionais da legislação e de regulamentos que disciplinam as pesquisas, industrialização e comercialização de medicamentos.
O Quadro 1 relaciona o histórico cronológico da formação de blocos econômicos.
Destes blocos, apenas são conhecidas e divulgadas as atividades de harmonização regulatória na área farmacêutica da CEE/UE e do MERCOSUL.
Além da influência do processo de harmonização adotado nos blocos econômicos, exerce papel de grande relevância a Internacional Conference on Harmonization (ICH) na área farmacêutica. A ICH, nestes últimos 15 anos, funciona como propulsora das inovações regulatórias, mesmo que seus documentos não tenham efeito de adoção compulsória nos países de seus membros fundadores e daqueles que fazem parte como observadores.
A influência da harmonização na ICH se reflete mundialmente sobre praticamente todos os países, principalmente por ação da OMS que dela participa na qualidade de observadora.
O papel da OMS
No campo das atividades farmacêuticas, o comitê de especialistas da OMS em especificações farmacêuticas é aquele que contribui de forma destacada no processo de harmonização regulatória. Os documentos dos trabalhos deste comitê são editados e publicados pela OMS sob a forma de Série de Informes Técnicos (Technical Report Series). Alguns destes documentos, após aprovação pela Assembléia Geral da OMS, servem para adoção direta como regulamento nacional pelas autoridades sanitárias de muitos Estados Membros da organização. Outros, como o caso dos países que compõem o MERCOSUL, adaptam os documentos da OMS para vigorar dentro do bloco econômico.
A OMS assegura a ampla distribuição internacional de suas publicações e estimula sua tradução e adaptação, facilitando a disponibilidade mais ampla possível de informação e orientação autorizadas sobre assuntos sanitários.
Merecem destaque para as atividades farmacêuticas, dentre as inúmeras contribuições da OMS no processo de harmonização regulatória, os seguintes compêndios e publicações: Farmacopéia Internacional, Boas Práticas de Fabricação, Denominações Comuns Internacionais (DCI), Especificações para Preparações Farmacêuticas, Padrões de Referência, Relação de Medicamentos Essenciais, Sistema de Certificação, dentre outros, além dos programas de capacitação profissional no campo sanitário e dos programas de farmacovigilância.
Nos últimos 15 anos a OMS tem participado como observadora junto à ICH, atuando como ponte entre os países que participam ativamente da referida Conferência e os demais Estados Membros a ela vinculados.
A Comunidade e a União Européia
O primeiro marco do processo de harmonização da legislação e regulamentos que disciplinam o registro, a produção e a comercialização de medicamentos em blocos econômicos foi dado pela Comunidade Econômica Européia em 1965.
Com o advento da ICH, a U.E. continua no processo independente de harmonização dentro da área geográfica de sua jurisdição e, ao mesmo tempo, se estrutura para adaptar e internalizar as propostas que são geradas pela ICH.
O Quadro 2 cita os principais atos de harmonização regulatória no âmbito farmacêutico da CCE e UE.
O Mercado Comum do Sul (MERCOSUL)
O Mercado Comum do Sul (MERCOSUL) criado pelo Tratado de Assunção em 26 de março de 1991, congregando Argentina, Brasil, Paraguai e Uruguai, tem quase 15 anos de existência, ao longo dos quais muitos documentos de natureza regulatória foram elaborados e harmonizados.
As origens do MERCOSUL remontam a 1957, quando as idéias de integração eram a tônica em todo o mundo, ocasião em que surgiram a Comunidade Econômica Européia criada pelo Tratado de Roma e a Aliança para o Progresso que visava a integração americana. Da tentativa de integração do cone sul-americano surge em 1960 a Associação Latino Americana de Livre Comércio (ALALC), da qual se desvincula em 1980 a Associação Latino Americana de Desenvolvimento Industrial (ALADI). Do seio da ALADI surgem sucessivamente os acordos entre Brasil e Argentina, caracterizados pela Declaração de Iguaçu em 1985, o Programa de Integração e Cooperação Econômica em 1986 e o Tratado de Integração, Cooperação e Desenvolvimento em 1988. A adesão do Paraguai e Uruguai aos acordos de Argentina e Brasil, formaliza a criação do MERCOSUL.
O Tratado de Assunção define o MERCOSUL como sendo um acordomarco que estabeleceu mecanismos destinados à formação de uma zona de livre comércio e de uma união aduaneira na sub-região. O objetivo maior a ser atingido visa ampliar a dimensão dos mercados nacionais, com vistas ao desenvolvimento econômico, com justiça social, mediante o aproveitamento mais eficaz dos recursos disponíveis, a preservação do meio ambiente e o melhoramento das interconexões físicas.
O Tratado de Assunção estabeleceu como propósitos, princípios e instrumentos:
• A livre circulação de bens, serviços e fatores produtivos entre os países, por meio, entre outros, da eliminação dos direitos alfandegários e restrições não tarifárias à circulação de mercadorias;
• O estabelecimento de uma TEC (Tarifa Externa Comum) e a adoção de uma política comercial comum em relação a terceiros Estados ou agrupamentos de Estados e a coordenação de posições em foros econômicoscomerciais regionais e internacionais;
• A coordenação de políticas macroeconômicas e setoriais entre os Estados Partes de comércio exterior, agrícola, industrial, fiscal, monetária, cambial e de capitais, de serviços alfandegários, de transportes e comunicações e outras, a fim de assegurar condições adequadas de concorrência entre os Estados Parte e;
• O compromisso dos Estados Partes de harmonizar suas legislações, nas áreas pertinentes, para lograr o fortalecimento do processo de integração.
Este documento definiu a estrutura do MERCOSUL, composta do Conselho do Mercado Comum (CMC), integrado pelos Ministros de Relações Exteriores e os Ministros de Economia dos Estados Partes e do Grupo do Mercado Comum (GMC), que é o órgão executivo, coordenado pelos Ministérios das Relações Exteriores. O MERCOSUL foi muito bem estruturado, tendo sido contemplado em suas resoluções capítulos e atos de grande relevância, tais como: TEC, qualificação de origem, solução de controvérsias, período de transição, salvaguardas, dentre outras. No campo específico da saúde, foram harmonizados critérios para registro de medicamentos, cosméticos, produtos domissanitários, reativos e diagnósticos. Além destes procedimentos, foram estruturados os critérios de inspeção de estabelecimentos industriais através das Boas Práticas de Fabricação e roteiros de inspeção. Muitos outros documentos ainda estão em pauta para harmonização, que certamente possibilitarão integrar de fato esse ramo de atividade nos países do bloco.
A legislação para a indústria farmacêutica
Através do Subgrupo de Trabalho SGT- 3 Normas Técnicas foram iniciados os trabalhos de harmonização da legislação para a indústria farmacêutica. O primeiro documento harmonizado foi o das Boas Práticas de Fabricação (edição de 1975 da Organização Mundial da Saúde), através de Resolução do Grupo Mercado Comum, Res. GMC 4/92. Este documento definiu os requisitos mínimos necessários ao funcionamento das indústrias farmacêuticas. Outros documentos importantes, ainda dentro do período de transição, que se encerrou em 31/12/1994, fizeram parte do mínimo que se podia harmonizar até a entrada em vigor do MERCOSUL a partir de 01/01/1995. A partir desta data o SGT - 3 foi transformado em SGT-11 Saúde, que continuou a harmonização da legislação farmacêutica, mantendo a estrutura básica do subgrupo precedente, porém agora subordinado hierarquicamente à CCM.
As resoluções harmonizadas para a indústria farmacêutica (1), relativas ao setor industrial farmacêutico, estão relacionadas no Quadro 3, em ordem cronológica de edição pelo GMC.
Pan American Conference on Drug Regulatory Harmonization (PANDRH) A PANDRH é braço regulatório da ALCA para o setor industrial farmacêutico. Desde 1997, quando foi criada, até a presente data já se realizaram quatro conferências.
Compõem a PANDRH representantes de todos os blocos econômicos das Américas (CAN, CARICOM, MERCOSUL, NAFTA, SICA), além das autoridades dos órgãos reguladores, entidades da Indústria Farmacêutica, representante da Academia e de Consumidores.
Os objetivos da PANDRH se confundem praticamente com aqueles do MERCOSUL. Merece destaque o esforço que para as atividades orientadas para os grupos de trabalho que visam implementar o guia de Boas Práticas de Fabricação da OMS, aprovado pela Assembléia Mundial da Saúde de 1992.
Na grande pauta da PANDRH também se destacam as atividades orientadas para a prevenção e combate à fraude e falsificação de medicamentos, harmonização das Boas Práticas Clínicas, critérios para avaliação da Biodisponibilidade e Bioequivalência de medicamentos, todos constantes dos programas da OMS.
Dentre os programas próprios da PANDRH se destaca as atividades que visam elaborar a Farmacopéia das Américas.
International Conference on Harmonization (ICH)
A ICH é um organismo criado especificamente para harmonizar critérios de avaliação de medicamentos, os quais vigorarão nos Estados Unidos da América do Norte, União Européia e Japão. Criada em 1990, tendo como membros fundadores as agências regulatórias e as associações da indústria farmacêutica da União Européia, do Japão e dos Estados Unidos, a ICH está oficialmente constituída por:
• Comissão Européia – União Européia (UE);
• Federação das Associações Européias de Indústrias Farmacêuticas (EFPIA);
• Ministério da Saúde e Bem-Estar do Japão (MHW);
• Associação de Fabricantes de Medicamentos do Japão (JPMA);
• Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA);
• Pesquisas Farmacêutica e Fabricantes da América (PhRMA).
Além disso, fazem parte como observadores da ICH a OMS, Programa de Produtos Terapêuticos do Canadá, e Associação Européia de Livre Comércio (EFTA) representada pelo Escritório Internacional para o Controle de Medicamentos da Suíça. Os observadores atuam como elementos de ligação com os países e regiões não membros da ICH. A International Federation Of Pharmaceutical Manufacturers (IFPMA) participa como organização umbrella para as indústrias farmacêuticas e atua como Secretariado da ICH.
Objetivos
Como a maioria dos novos medicamentos era e ainda são desenvolvidos nos Estados Unidos, Europa e Japão, e como os requisitos de registro dos mesmos estavam baseados em critérios de avaliação da qualidade-eficácia-segurança, embora diferindo em detalhes de exigências nas três regiões, impondo às indústrias inovadoras elevados custos para duplicar ensaios, com vistas a registrar o mesmo medicamento, considerando ainda que gradualmente, aumentam os custos de pesquisas, e levando-se em conta a expectativa das autoridades e da população em acessar novas terapias para enfermidades que afligem a todos, a ICH nasceu com a finalidade explícita de definir procedimentos harmonizados para diminuir os prazos de disponibilização de novos medicamentos e reduzir custos de duplicação desnecessária de pesquisas, desde que atendam ao trinômio qualidade-eficácia-segurança.
Em 1997, a ICH reviu os objetivos, definindo os seguintes termos de referência:
• Manter um fórum para um diálogo construtivo entre autoridades regulatórias e a indústria farmacêutica sobre as diferenças reais e percebidas nas exigências técnicas para registro nos Estados Unidos, União Européia e Japão, de modo a assegurar a possibilidade de uma introdução simultânea de novos medicamentos e sua disponibilidade aos pacientes;
• Monitorar e atualizar exigências técnicas harmonizadas principalmente para aumentar a mútua aceitação de dados de pesquisas e de desenvolvimento;
• Evitar futuras exigências divergentes, através de harmonização de tópicos necessários selecionados, como resultado de avanços terapêuticos e de desenvolvimento de novas tecnologias para a fabricação de produtos medicinais;
• Facilitar a adoção de pesquisas técnicas aperfeiçoadas e desenvolvimentos atualizados ou substituição de práticas atuais, que possibilitam o uso mais econômico dos recursos materiais, animais e humano, sem comprometer a segurança;
• Facilitar a disseminação e comunicação da informação sobre diretivas harmonizadas e seu uso para encorajar a implementação e a integração de padrões comuns.
Comissão Diretora da ICH
A Comissão Diretora da ICH é composta de 14 membros, sendo dois de cada membro fundador e dois da IFPMA. Ela se reúne, no mínimo, duas vezes por ano e a coordenação é rotativa, de acordo com o local onde ocorre a reunião.
Grupos de Trabalho (GTs) de especialistas da ICH
Para cada um dos tópicos técnicos que for selecionado para harmonização, a Comissão Diretora designa um Grupo de Trabalho de Especialistas (EWG) para revisar as diferenças em exigências entre as três regiões e desenvolver um consenso exigido para conciliar estas diferenças. Cada uma das seis partes nomeia dois especialistas; um destes é designado relator e atua como chairperson. A OMS, Canadá e EFTA também são convidados a nomear observadores para atender aos GTs.
Os GTs reúnem-se duas vezes por ano, na mesma semana e no mesmo local da reunião da Comissão Diretora. As autoridades das farmacopéias, as indústrias de medicamentos de venda livre e de genéricos são também convidadas para enviar representantes a alguns dos GTs, muito especialmente de tópicos de qualidade.
Grupo de Cooperação Global (GCG) da ICH
A missão do GCG é tornar disponível as informações da ICH a qualquer país ou indústria. Esta subcomissão foi criada em março de 1999 e é constituída por um representante de cada membro da Comissão Diretora, um da IFPMA, um da WHO e um do Canadá.
Administração da ICH
O Secretariado da ICH é fornecido pela IFPMA de Genebra. Sua atividade primária é aquela de preparação das reuniões da Comissão Diretora, assim como da documentação e coordenação dos GTs. Nas realizações das conferências, a IFPMA é responsável pela interligação, pelo fornecimento da documentação e elaboração da lista dos palestrantes. Cada um dos seis membros designa um coordenador na ICH, que assume as atribuições de ligação com os GTs.
O processo da ICH
A Comissão Diretora delineou as etapas do processo da ICH, que visa monitoração do progresso de harmonização e identificação das ações que são necessárias para se atingir o objetivo. Os princípios básicos, que têm sido considerados no trabalho da ICH incluem o desenvolvimento do consenso científico, ampla consulta do documento em fase de harmonização e compromisso de internalizá-lo após a harmonização.
Os estágios do processo de harmonização são:
1 - Discussão técnica nos GTs;
2 - Consenso obtido - texto liberado para consulta;
3 - Consulta formal fora da ICH;
4 - Diretriz ICH finalizada;
5 - Implementação.
Seleção dos tópicos
Os tópicos selecionados são distribuídos em quatro grupos, a saber:
• Qualidade - desenvolvimento farmacêutico e especificações;
• Eficácia - programas de testes clínicos e monitoração da segurança em seres humanos;
• Segurança - avaliação da toxicidade pré-clínica e estudos relacionados;
• Multidisciplinar - tópicos que impactam mais de uma área, tais como comunicação regulatória, sincronização entre estudos toxicológicos e clínicos, e documentos técnicos comuns.
Os produtos da ICH
A ICH, através dos GTs desenvolve diretrizes harmonizadas, as quais estão catalogadas sob siglas identificadas pelas letras Q para os temas de Qualidade, S para Segurança, E para Eficácia e M para assuntos Multidisciplinares. Os Documentos Técnicos Comuns (CTDs) têm uma estrutura padronizada com vistas a assegurar a uniformidade de tratamento dos temas. Os CTDs estão agrupados em temas específicos dentro da categoria de cada grupo de temas.
A relação de CTDs e seus respectivos estágios encontram-se relacionados site www.ich.org.
Tendências e perspectivas
O retrospecto que se tem do processo de harmonização regulatória oriundas dos blocos econômicos demonstram claramente que a tendência ao curto prazo é a de se manter a sistemática nos mesmos moldes de suas implantações. Ao médio e longo prazos é de se admitir que o processo de harmonização se concentre na OMS e na ICH, restando para os blocos o processo de harmonizar procedimentos de adaptação e implementação dos documentos oriundos da OMS e ICH.
As perspectivas de se conseguir, a curto prazo, procedimentos harmonizados em nível mundial, incluindo os principais novos atores no contexto farmacêutico, ou seja, Índia e China, parecem mínimas.
Referências Bibliográficas
(1) Moretto, L. D., Gomes, L. Mercosul - Legislação para a Indústria Farmacêutica, FEBRAFARMA, São Paulo, 2005.
(2) Moretto, L. D. ICH - Uma década de Harmonização. Pharmaceutical Technology. Ed.Brasil. v. 4, n.6, p.43-48, 2000.
(3) Moretto, L. D. Mercosul – Uma década de Harmonização para a Indústria Farmacêutica. Pharmaceutical Technology. Ed. Brasil. V.5, n.2, p.44-48, 2001.
Publicado na Revista Fármacos & Medicamentos 36 (Setembro/Outubro 2005)
