Durante os primeiros estágios do desenvolvimento de um fármaco, a quantidade limitada de novas substâncias químicas sensíveis ao fluído gástrico ou causadoras de irritação gástrica exclui o desenvolvimento de formulações em grânulos ou tabletes recobertos. Como o processo de recobrimento de cápsulas é independente do conteúdo da cápsula, ao contrário do recobrimento de grânulos e tabletes, a tecnologia de recobrimento de cápsulas pode ser facilmente aplicada (Cole et al, 2002). O recobrimento entérico de cápsulas de HPMC, há décadas usadas na indústria de suplementos dietéticos como uma alternativa vegetariana para a gelatina (Ogura et al, 1998), resulta em uma boa adesão e compatibilidade com o polímero (Cole et al, 2002; Scott e Cole, 2001). Com a gelatina, o material mais comumente usado par fabricar cápsulas, ocorre o contrário. O recobrimento orgânico de cápsulas duras de gelatina é possível, mas é muito sensível, além de poder gerar cápsulas quebradiças e uma má adesão do recobrimento à superfície lisa da gelatina (Murthy et al, 1986; Thoma e Bechtold, 1992). Um prérecobrimento pode reduzir as interações entre a gelatina e o polímero entérico, mas é demorado e com plicado. Além disso, o recobrimento aquoso é preferível ao orgânico, devido a problemas toxicológicos, ambientais e de segurança, gerando altos custos de fabricação (Cunningham e Fegely, 2001; Wheatley et al, 1997). Entretanto, o processo de recobrimento aquoso de cápsulas de gelatina é muito sensível e requer um tempo de processamento muito longo, devido à solubilidade em água da gelatina, resultando em altos custos.
As cápsulas de HPMC oferecem a vantagem de ser possível o recobrimento aquoso, mas é necessária uma etapa de vedação anterior ao recobrimento para fechar o espaço entre o corpo e a tampa, evitando-se assim o vazamento do conteúdo da cápsula para o interior do estômago ou vice-versa. Ela pode ser efetuada manualmente usando-se uma escova para aplicar uma solução a 20% (m/ m) de gelatina para vedar a cápsula (Felton et al, 2002). A necessidade da vedação manual pode ser evitada usando-se a técnica LEMSTM (Liquid Encapsulation Microspray Sealing), desenvolvida pela Capsugel para a vedação de cápsulas contendo semisólidos ou líquidos. Neste processo, uma solução de etanol e água é borrifada entre o corpo e a tampa, seguida de uma etapa de aquecimento (40-60°C) para completar a fusão do corpo e da tampa. Entretanto, essa é ainda uma técnica demorada e cara, além do processo de vedação poder levar à inativação da substância ativa.
Existe ainda a necessidade de se evitar problemas relacionados à desestabilização de materiais sensíveis à temperatura e à umidade, tais como biomateriais liofilizados (peptídeos, proteínas, vacinas vivas etc), para os quais qualquer manuseio a altas temperaturas ou umidades relativas tem de ser limitado. Além disso, existe claramente a necessidade de um método alternativo para produzir cápsulas com recobrimento entérico em farmácias a varejo ou hospitalares ou em seções de P&D da indústria farmacêutica, onde o recobrimento entérico de cápsulas é um problema, devido à falta de equipamentos e treinamento apropriados. O objetivo deste estudo foi desenvolver um método alternativo para o recobrimento entérico de cápsulas de HPMC, eliminando a etapa de vedação e fornecendo cápsulas com recobrimento entérico para serem usadas em farmácias a varejo ou hospitalares e P&D.
Materiais e métodos
Preparação das cápsulas com recobrimento entérico
Método de recobrimento tradicional
Enchimento das cápsulas. Cápsulas de HPMC de tamanho 00 (Vcaps) (Capsugel, Bornem, Bélgica) foram cheias com uma mistura de 300 mg de a-lactose mono hidratada 200 Mesh (Pharmatose, De Melkindustrie, Veghel, Holanda) e 30 mg de timidina (traçador) e fechadas. A timidina foi escolhida como traçador por ser muito solúvel em água (5,5 g por 100 mL) em todos os valores de pH, possuindo, assim, excelentes propriedades para se avaliar as propriedades entéricas de uma formulação com recobrimento entérico.
Recobrimento das cápsulas de HPMC com Eudragit® FS 30 D e Eudragit® L30D-55
As cápsulas cheias foram recobertas com Eudragit® L30D-55, um copolímero aniônico de ácido metacrílico e acrilato de etila (1:1) e com Eudragit® FS 30 D, um copolímero aniônico de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico. Experimentos prévios mostraram que o Eudragit® FS 30 D se dissolve a partir de pH 7,2 e o Eudragit® L30D-55 a partir de pH 6,0 (Huyghebaert et al, submetido para publicação). Ambos os polímeros estão disponíveis como dispersões aquosas a 30% (m/m) (Röhm, Darmstadt, Alemanha). Para a preparação da dispersão de Eudragit® L30D-55, 4,6 g de citrato de trietila (plastificante) (Sigma-Aldrich, Bornem, Bélgica), 2,3 g de uma solução de polissorbato 80 (33% v/m) (agente umectante) (Tween® 80, Alpha pharma, Nazaré, Bélgica) e 1,9 g de mono estearato de glicerila (lubrificante) (Federa, Braine-l’Alleud, Bélgica) foram adicionados a 103,3 g de água e agitados por um período de 10 min com um misturador de alta velocidade (Silverson, Bucks, Reino Unido) até que fosse obtida uma dispersão homogênea e fina. Esta dispersão foi gentilmente adicionada a 77,1 g da dispersão de Eudragit® (30%, m/m). Após o término da preparação, as dispersões de recobrimento foram passadas através de uma peneira de 0,3 mm e agitadas continuamente usando-se um agitador magnético. Para a preparação da dispersão de Eudragit® FS 30 D, foram necessários somente 2,3 g de citrato de trietila, já que este polímero exibe uma temperatura mínima de formação de filme (14°C) e uma Tg (45°C) menores do que as do Eudragit® L30D- 55 (TMF 27°C, Tg = 115°C).
Para os experimentos de recobrimento, 735 mL de cápsulas cheias (área superficial total de 0,2 m2) foram recobertas em um equipamento de leito fluidizado (GPCG-1, Glatt, Binzen, Alemanha), usando-se o modo de borrifo inferior com o arranjo Wurster e a partição para recobrimento de tabletes. Os parâmetros de operação são mostrados na Tabela 1. Baseado em estimativas teóricas, 10 mg de polímero por cm2 foram aplicados. As cápsulas recobertas com o Eudragit® FS 30 D foram curadas em baixa umidade relativa (20% UR) para prevenir aderências, já que este polímero exibe uma baixa Tg.
Método de recobrimento alternativo
A preparação das dispersões de recobrimento é descrita abaixo. Após o término da preparação, as dispersões de recobrimento foram passadas através de uma peneira de 0,3 mm e agitadas continuamente durante o processo de recobrimento usando-se um agitador magnético. Para o método de recobrimento alternativo, 650 e 700 mL de tampas ou corpos de HPMC tamanho 00 (Vcaps), respectivamente (área superficial total de 0,2 m2), foram recobertas separadamente no equipamento de leito fluidizado (método de recobrimento tradicional). Baseado em estimativas teóricas, 10 mg de polímero por cm2 foram aplicados. Os parâmetros de operação são mostrados na Tabela 1.
Recobrimento de tampas e corpos de HPMC com Eudragit® FS 30 D e Eudragit® L30D-55
A composição, a preparação das dispersões de recobrimento de Eudragit® L30D-55 e Eudragit® FS 30 D e os parâmetros de operação do recobrimento foram idênticos aos do método de recobrimento tradicional.
Recobrimento de tampas e corpos de HPMC com Aqoat® AS-HF
O Aqoat® AS-HF é um polímero que consiste do succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose, projetado para ser usado em sistemas aquosos e disponíveis com um pó fino. Experimentos prévios mostraram que o polímero se dissolve a partir de pH 6,5 (Huyghebaert et al, submetido para publicação). A dispersão de recobrimento foi preparada dissolvendo-se primeiramente 8,1 g de citrato de trietila (plastificante) (Sigma-Aldrich, Bornem, Bélgica) e 0,7 g de lauril sulfato de sódio (agente umectante) (Federa, Bruxelas, Bélgica) em 291,4 g de água. Em seguida, 23,1 g de Aqoat® AS-HF (Shin-Etsu Chemical Co., Tóquio, Japão) e 6,9 g de talco (lubrificante) (Alpha pharma, Nazaré, Bélgica) foram gradualmente adicionados sob agitação.
Recobrimento de tampas e corpos de HPMC com Sureteric®
Sureteric® (Colorcon, Kent, Reino Unido) é uma mistura de PVAP (acetato ftalato de polivinila), plastificantes e outros ingredientes e se dissolve a partir de pH 5,5. Para preparar a dispersão de recobrimento, 0,15 g de emulsão de simeticona (agente antiespumante) (30%, USP, Colorcon, Kent, Reino Unido) foi adicionado a 129,8 g de água sob agitação. Em seguida, 23,1 g de Sureteric® foram gradualmente adicionados sob agitação. A dispersão final foi agitada por pelo menos 30 min antes de ser usada.
Enchimento das cápsulas
Os corpos recobertos foram cheios com uma mistura de 300 mg de alactose mono hidratada 200 Mesh (Pharmatose, De Melkindustrie, Veghel, Holanda) e 30 mg de timidina e depois fechados manualmente com as tampas recobertas.
Reprodutibilidade
Para testar a reprodutibilidade do método alternativo, três lotes foram recobertos com o Eudragit® L30D-55 e o Eudragit® FS 30 D, sendo as propriedades entéricas avaliadas.
Conclusão
Este método de recobrir as tampas e os corpos resultou em cápsulas de HPMC com recobrimento entérico em conformidade com os requisitos da USP / Farmacopéia Européia para formulações com recobrimento entérico.
O método foi reprodutível e as cápsulas então recobertas podem ser armazenadas, tanto antes do enchimento quanto depois dele, sem que as propriedades entéricas sejam afetadas. O
método promissor para a produção de cápsulas de HPMC, com recobrimento entérico, elimina a necessidade da etapa de vedação que é lenta e onerosa, resultando em cápsulas com recobrimento entéricas prontas para o uso, que podem ser cheias com materiais sensíveis ao calor e à umidade, sem afetar a sua estabilidade. Como não são necessários experiência ou equipamentos para o recobrimento, as cápsulas com recobrimento entérico prontas para o uso podem ser utilizadas em departamentos de P&D, assim como em farmácias de varejo ou hospitalares.
Referências Bibliográficas
(1) Cole, E., Scott, R., Connor, A., Wilding, I., Petereit, H., Schminke, C., Beckert, T., Cadé, D. Enteric coated HPMC capsules designed to achieve intestinal targeting. Int. J. Pharm. 231, 83–95, 2002;
(2) Cunningham, C., Fegely, K. One-step aqueous enteric coating systems: scale-up evaluation. Pharm. Technol. Eur. 13 (10), 48–54, 2001;
(3) Felton, L. A., Wiley, C. J., Friar, A. L. Enteric coating of gelatine and cellulosic capsules using an aqueous-based acrylic polymer. AAP-SPharmScience 4 (4), T3320, , 2002;
(4) Murthy, K. S., Daniel, R. Ph., Kubert, A., Fawzi, M. B. In vitro release characteristics of hard shell capsules products coated with aqueous- and organic-based enteric polymers. J. Biomater. Appl. 3, 52–79, 2001; (5) Ogura, T., Furuya, Y., Matsuura, S. HPMC capsules: an alternative to gelatine. Pharm. Technol. Eur. 10, 32–42, 1998;
(6) Scott, R., Cole, E. Enteric and colonic delivery using HPMC capsules. US Patent 9,836,627, 2001;
(7) ter Horst, H.J., Kloeg, P.H.A.M., van Drunen, J.R., 1989. De capsule coater. Pharmaceutisch Weekblad. 124, 530–538;
(8) Thoma, K., Bechtold, K. Enteric coated hard gelatine capsules. Capsugel Technical Bulletin, 1992;
(9) Wheatly, T., Steuernagel, C. Latex Emulsions for controlled drug delivery. In: McGinithy, J.W. (Ed.), Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms. Marcel Dekker, New York, pp. 1–54, 1997.
Publicado na Revista Racine 89 (Novembro/Dezembro 2005)
