Introdução
O processo produtivo da indústria farmacêutica brasileira desenvolveu-se apresentando nível compatível com sua liderança sul americana. No Brasil, o decreto 5.053, de 22 de abril de 2004, veio oficializar as Boas Práticas de Fabricação (BPF), e deve ser tomado como referência na inspeção de instalações de fábrica, dos processos de produção, controle de qualidade e como material de treinamento de profissionais (4).
Também o tratamento de efluentes para a preservação ambiental dentro de uma política de crescimento sustentável é neste início de século uma realidade compartilhada pelo setor produtivo nacional. Atualmente, o somatório de todas as tecnologias colocadas à disposição da indústria está revertendo gradualmente as incertezas que por ventura possam pairar sobre a segurança dos medicamentos. Dentre as etapas do processo de produção, a filtração aparece como uma ferramenta que permite tornar os produtos injetáveis aptos para uso, dentro dos limites oficiais em relação à presença de particulados. Importante ressaltar que a filtração nem sempre é uma operação com resultados satisfatórios e de fácil definição. A seleção de elementos filtrantes é uma operação que exige avaliações criteriosas quanto à segurança e à eficiência do processo.
O estabelecimento de parâmetros críticos em relação ao processo e ao elemento de filtração torna-se uma tarefa que deve ser executada em conjunto com os fabricantes de filtro, de forma que possamos reduzir ao máximo o custo do processo e tenhamos um aumento de produtividade, com resultados
que possam garantir as especificações aplicáveis aos medicamentos.
Filtração e clarificação
Chrai define filtração como o processo em que partículas são separadas de um líquido por passagem deste através de um material permeável; se os microorganismos forem considerados, a definição pode ser alargada, podendo cumprir-se as especificações de esterilidade (8).
Segundo Prista, a filtração é a separação das partículas sólidas em suspensão em um líquido, por efeito de uma pressão sobre uma superfície porosa, ficando o sólido retido e passando o líquido através das aberturas do septo filtrante (12).
A filtração é uma operação de maior importância e é praticada por duas razões: para isolar e aproveitar os sólidos em suspensão num líquido ou para se obter filtrados límpidos e altamente clarificados. O segundo objetivo é o que mais interessa à indústria farmacêutica, pois numerosas substâncias medicamentosas são administradas sob a forma de solução, a qual deve apresentar-se sempre convenientemente límpida e transparente. Independente da questão química e microbiológica, parece-nos claro e verdadeiro também o aspecto mercadológico de marketing, que de acordo com Avis, uma solução polida ou clarificada, transmite a impressão de qualidade e pureza excepcionais (1, 2).
A expressão clarificação se aplica quando os sólidos não excedem 1,0% e o filtrado é o produto principal. A natureza dos produtos sujeitos à filtração varia enormemente e dela está dependente a sua filtrabilidade, ou seja, a maior ou menor facilidade com que podem ser filtrados. Assim, alguns líquidos são particularmente difíceis de filtrar, constituindo um verdadeiro problema a sua clarificação, ao passo que certas soluções viscosas podem originar filtrados límpidos, mas a um ritmo tão lento que a operação se torna extremamente morosa. Nem sempre é e se esperar que da passagem de um líquido através de uma superfície filtrante resulte um filtrado perfeitamente clarificado.Entretanto, algumas soluções farmacêuticas podem ser clarificadas sem dificuldade, recorrendo aos mais simples processos de filtração disponíveis, embora não seja menos verdade que a clarificação de certos produtos constitui um verdadeiro desafio; por estes motivos é praticamente impossível estabelecer uma mesma condição de filtração para todos os produtos que possam a vir a ser submetidos a esta operação.
Lembramos que um tratamento prévio e conveniente dos materiais a serem filtrados pode ser tão importante quanto a escolha da técnica e dos filtros, pois certos produtos não filtráveis podem ser modificados, por elevação da temperatura, por exemplo, até que apresentem boas condições de
filtrabilidade.
A linha veterinária apresenta uma especificidade que a torna diferente quando comparada à linha humana. Em primeiro lugar, o público alvo, principalmente os animais de grande porte, que por seu volume corporal exige dos medicamentos alta concentração de ativos que podem dificultar o processo de filtração, devido à diversidade de contaminantes. O profissional da indústria farmacêutica deve ser capaz de identificar os pontos críticos de um processo de filtração de forma a tê-los sob controle ou até mesmo minimizá-lo. Lançar mão de ferramentas suplementares além do elemento filtrante adequado e das outras variáveis inerentes à filtração, como a pressão, farão o diferencial para uma boa resposta da filtração. Conhecer bem a molécula do ativo, suas propriedades físico-químicas e seu comportamento em solução, ajudarão a estabelecer procedimentos adequados que serão utilizados para maximização de desempenho e economia.
Soluções injetáveis com alta concentração de ativo incorporado em um veículo muito viscoso poderão ter seu processo de filtração facilitado quando submetidas a um aquecimento controlado, considerando que sempre haverá uma redução da viscosidade da solução em temperaturas mais elevadas.
Uma boa parceria deverá ser estabelecida com os fabricantes de filtro na seleção da configuração de filtração de uma solução medicamentosa, de modo a estabelecer a melhor relação custo benefício do processo. A indústria de filtros Millipore divide o processo de filtração em duas fases (9, 10). A primeira ou préfiltração normalmente remove particulados, diminui a carga microbiana e reduz o custo da filtração protegendo o filtro final. Nicolosi propõe três estágios para a filtração (11). Em um primeiro, remove-se particulados de tamanho aproximado de 2 µm, em seguida de 0,2 a 2 µm e, finalmente, a remoção de microorganismos na terceira fase. Em realidade, a indústria, em sua diversidade de medicamentos, diminui o custo de produção utilizando de uma configuração composta de uma série de pré-filtros antes da filtragem final. Estes pré-filtros são normalmente menos onerosos e aumentam a área de filtração. É importante não perdemos a visão da validação do processo. Realmente é um desafio a avaliação dos parâmetros de compatibilidade química, remoção de particulados, este de integridade e desafio microbiológico da solução. Para se conseguir passar um fluido através de um meio filtrante é preciso vencer a resistência ao fluxo. Para vencer a resistência por perdas de pressão, é necessária a incorporação de energia ao sistema que pode ser por gravidade, pela pressão estática com gás e por bombas (6, 7). Independente da configuração da linha de filtração, a melhor escolha é a depressão estática com gás. Este é o sistema ideal para aumentar a pressão disponível quando trabalhamos com fluidos armazenados em tanques fechados. A utilização de bombas, além dos problemas de como selecioná-las, pode causar alterações físicas ou químicas no fluido, seja por contato, seja por variação de fluxo.
Deve-se ainda lembrar a manutenção mecânica do equipamento e a esterilização de componentes ou da bomba inteira. O sistema de filtração por gravidade tem seu uso restrito pelo principal problema de se perder pressão com o esvaziamento do tanque, além de trabalhar com baixa pressão.
A seleção da configuração de filtração está na dependência das variáveis do particulado, fluido e elemento filtrante. Que filtro usar quando nosso particulado é formado por partículas compressíveis em alta concentração ou quando é composto por partículas rígidas? Testes experimentais deverão ser conduzidos para uma melhor avaliação, uma vez que, cada aplicação exige uma configuração diferente. Normalmente utilizamos cartuchos filtrantes bobinados de profundidade e plissados. Isto porque removemos particulados normalmente menores que 40 µm e a filtração final utiliza filtro absoluto de 0,22 micra. A composição dos meios filtrantes pode variar de fibras sintéticas ou naturais e a legislação em vigor não limita a utilização de nenhum à exceção dos filtros de fibra de amianto, que são proibidos. A escolha de cada tipo depende da interação química com o produto, da temperatura, pH etc e os fabricantes informam em seus catálogos as especificações de cada um.
De um modo geral, utilizaremos a pré-filtração filtros de profundidade. Esta escolha recai pela sua maior capacidade de retenção de partículas e aceitação de grandes volumes de filtração, exigindo pressão e fluxo relativamente baixos (3, 6, 7, 8, 13).
Estes filtros retêm os particulados tanto em espessura quanto em profundidade, sendo particularmente importantes quando as partículas são do tipo compressível. Acreditamos que o ideal seja a associação de filtros de profundidade com os de superfície. Estes apresentam maior fluxo, tem maior eficiência quando comparados com o mesmo tamanho de poro e apreciável grau de segurança. Quanto à capacidade de filtração, os dois tipos podem ser classificados como nominal ou absoluto. Os absolutos deverão ter uma eficiência de remoção consistente e constante durante todo o ciclo de vida. Para que isto seja possível, a estrutura porosa do meio filtrante deverá ser consolidada ou rígida. Os nominais apresentam matriz porosa não consolidada, o que pode causar deformação desta estrutura com o aumento do tamanho dos poros. Para que um sistema de filtração seja economicamente viável, é necessário que ele tenha uma perda de pressão suficiente para entupir entre 70 a 85% dos poros disponíveis. O filtro mais econômico é aquele que oferece mais poros, uma vez que esta é a parte utilizada e não a parte sólida. A velocidade de entupimento de um filtro é diretamente proporcional à quantidade de contaminantes que chega nele e sua área efetiva. Assim, quando submetemos dois filtros com a mesma vazão e mesma área, aquele submetido a maior concentração de partículas entope mais rapidamente.
Para dois filtros de mesma área e mesma concentração de partículas, entope mais rápido aquele submetido a maior vazão. Em filtros de áreas diferentes com a mesma concentração de partículas e mesma vazão, entope mais rapidamente aquele de menor área.
Outro aspecto a ser estudado no sistema é a pressão. O filtro pode ser entupido até o ponto em que os poros livres para a passagem do fluido causem uma perda de pressão que reduz a vazão até o ponto em que ela não é suficiente para atender a demanda, ou quando atinge a pressão terminal acima da qual está em risco a integridade física do filtro. O raciocínio para a correta utilização do filtro é relacionarmos a pressão e a vazão do sistema, uma vez que, à medida que o filtro entope, diminui a vazão quando a pressão é constante. Por outro lado, para se manter a vazão, a pressão terá que ser aumentada respeitando-se a pressão de ruptura do filtro. Finalmente, monitorar a pressão do sistema parece-nos a melhor via para otimizar o aproveitamento do filtro. Isto é conseguido pela relação entre a perda de pressão inicial, e a perda de pressão disponível que é a medida entre a entrada e a saída do filtro.
Existem ainda outros fatores que precisam ser conhecidos e analisados antes da escolha de um elemento filtrante ideal em um processo de filtração. Dentre eles poderemos citar a vazão e o custo do processo. Segundo Mino Covo, a vazão é expressa como o volume que circula por unidade de tempo e é dependente de dois parâmetros que são a pressão e resistência (5). Assim, a vazão é diretamente proporcional à pressão e inversamente proporcional à resistência. Os fatores que afetam a pressão de filtração são o volume do filtrado, o tempo de filtração e a área do elemento filtrante. O volume total de filtrado obtido é diretamente proporcional ao tamanho de área filtrante disponível. Neste caso, o que interessa é o custo do processo de filtração e não do elemento isolado. Cabe ao profissional montar uma configuração de filtração composta por pré-filtros que normalmente são menos onerosos e aumentam a área de filtração antes da filtragem final.
Desta forma podemos agregar o valor do elemento filtrante à mão-de-obra para troca dos cartuchos; consumo de energia gasto para operar o sistema; perdas de fluidos, seja por resíduos, seja por impregnação; custo das horas de parada imprevista para troca de cartucho; perdas de produtividade por vazão reduzida e custo de descarte dos elementos filtrantes, totalizando o custo da filtração, que pode ser calculado por unidade de volume ou peso de fluido filtrado. A parametrização de todos estes elementos resulta em um processo de filtração seguro, totalmente controlado, de forma a poder alterá-lo em caso de necessidade.
A constante evolução da indústria de filtros, oferecendo elementos de filtração mais econômicos e rentáveis, obriga o profissional da indústria a conhecer o real significado da gestão de filtração. Gerenciar filtração significa selecionar a melhor solução para realizar o trabalho e alcançar o objetivo. Para isto é preciso conhecimentos de todos os fatores que afetam o processo de filtração e a correta aplicação destes conhecimentos que poderão melhorar o custo operacional e a eficiência do processo. Conhecer a literatura específica auxiliará a encontrar as características dos materiais, formas, configurações e técnicas para a decisão final na escolha do filtro. (Ver roteiro proposto)
Roteiro para escolha do elemento filtrante
1. Definir o grau de filtração requerido
• Obtenção de uma solução límpida
• Obtenção de uma solução límpida e estéril
2. Conhecer a natureza do fluido a ser filtrado
• Composição e propriedades físico-químicas do ativo e adjuvantes
• Comportamento dos componentes em solução
• Tamanho, forma e dureza do particulado
3. Definir a configuração de filtração
• Compatibilidade do fluido com o meio filtrante
• Velocidade de filtração esperada
• Volume a ser filtrado
• Temperatura do fluido
4. Definir configuração final
• Baseado neste diagnóstico de necessidades, torna-se recomendável a parceria com os fabricantes de filtro para o estabelecimento dos elementos filtrantes em razão da disponibilidade de fornecimento e custo para a viabilidade do processo
Clarificação de soluções de oxitetraciclina a 20%, que atualmente não apresentam dificuldades para a obtenção de um filtrado ótimo, até pouco tempo atrás exigiam configurações compostas por um grande número de elementos filtrantes. A operacionalização deste processo determinava a constante troca de cartuchos, interrupções na operação e perda de produto com aumento no custo final.
Também é importante que os auxiliares de produção conheçam os princípios básicos de filtração para que possam controlar junto com o farmacêutico as variáveis do processo. A promoção de treinamentos periódicos deverá resultar em um efetivo aprendizado de todo o processo e destreza com os equipamentos de filtração como montagem e desmontagem, aspecto do fluido filtrado, vazão e perda de carga.
Conclusões
A configuração do sistema de filtração é específica para cada aplicação e depende das propriedades e quantidade de particulado, da natureza e propriedade do fluido e das condições operacionais do processo. Entretanto, é altamente recomendável a utilização de pré-filtros para reduzir o custo e proporcionar proteção à filtração final. A filtração é economicamente viável quando temos uma perda de pressão suficiente para entupir entre 70 a 85% dos poros disponíveis de um filtro. O treinamento de pessoal auxiliar tem importância relevante no controle das etapas do processo otimizando os resultados
Referências Bibliográficas
(1) Avis, K. E., Levvchuk, J. W. Parenteral preparations. In: Gennaro, A. R. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20.ed. Philadelphia: Philadelphia College of Pharmacy and Science, cap.41, p.780-806.2000;
(2) Avis, K. E. Produtos estéreis. In: Lachman, L., Lieberman, H. A., Kanig, J. L. Teoria e Prática na
Indústria Farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouste Gulkbenkian,2001. cap.22, p.1081-1141;
(3) Barrichello, A. Uso de membranas filtrantes na indústria de alimentos. São Paulo, 1987. 281f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Bioquímico-farmacêutica – área de tecnologia de alimentos). Faculdade de Ciências Farmacêuticas - Universidade de São Paulo;
(4) Brasil. Decreto 5.053, de 22 de Abril de 2004. Aprova o regulamento de fiscalização de produtos de uso veterinário e dos estabelecimentos que os fabriquem ou comerciem. Brasília: MAPA;
(5) Covo, M. Apuntes sobre fitración de fluidos. Buenos Aires: Mino Covo SA, 72p;FALTA DATA DE PUBLICAÇÃO
(6) Cuno Fluid Purification. CTF: CUNO – Tecnologia em Filtração: Tecnologia de filtração. São Roque: CUNO Latina Ltda, 2002.134p;
(7) Cuno Fluid Purification. CTF: CUNO – Tecnologia em Filtração: Seleção otimizada de filtros. São Roque: CUNO Latin a Ltda, 2002.16p;
(8) Chrai S. Clarificação e Filtração. In: Lachman, L.; Lieberman, H. A.; Kanig, J. L. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouste Gulkbenkian. cap.7, p.255-295. 2001;
(9) Millipore Corporation. Selecting a process System. In: Pharmaceutical Process Filtration Catalogue. Bedford: Millipore Corp., 1995/1996, 4p;
(10) Millipore Corporation. Clarification/Prefiltration. In: Pharmaceutical Process Filtration Catalogue. Bedford: Millipore Corp., 1995/1996. 17 p;
(11) Nicolósi, M. As Boas Práticas de Fabricação na Produção de Soluções Parenterais de Grande Volume. Controle de Contaminação. v. 52, n. 6, p.12-19, São Paulo, 2003;
(12) Prista, L. N., Alves, A. C., Morgado, R. M. R. Separação de sólidos de líquidos ou de líquidos imiscíveis. In: Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica. 3. ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian. cap.4, p.45 -126. 1981;
(13) Voigt, R. Preparados para inyección e infusión. In: Tratado de Tecnologia Farmacêutica. 3.ed. Zaragoza: Editorial Acribia, cap.19, p.415-463. 1982.
Publicado na revista Fármacos & Medicamentos 39 (Março/Abril 2006)
