Introdução
A qualidade do sono influencia diretamente a saúde dos indivíduos. Deve-se observar alguns fatores no tratamento farmacológico, como utilizar a menor dose efetiva e estar atento para abuso, dependência e tolerância. É importante também que se conheça a farmacocinética e a farmacodinâmica dos diversos medicamentos, além das possíveis interações medicamentosas.
Insônia
A insônia é um distúrbio que ocorre com freqüência e, definida como dificuldade em adormecer, como dificuldade em manter o sono ou como sono não reparador 1-4. A insônia classifica-se em: (1) Insônia associada a transtornos do sono: transtornos respira- tórios (apnéias, hipopnéias e aumento da resistência das vias aéreas), transtorno dos movimentos periódicos dos membros, Síndrome das Pernas Inquietas (SPI), bruxismo e parassonias; (2) insônia associada a fatores ambientais e higiene do sono inadequada; (3) insônia associada a transtornos psiquiátricos; (4) insônia associada a transtornos neurológicos; (5) insônia associada a outras doenças (distúrbios da tireóide, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, doença do refluxo gastroesofágico, fibromialgia, neoplasia, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS); (6) insônia associada a utilização de substâncias - estimulantes do Sistema Nervoso Central (SNC), anti-hipertensivos, antidepressivos, benzodiazepínicos e fenobarbital; (7) insônia associada a transtornos circadianos; (8) insônia psicofisiológica primária; (9) insônia idiopática; (10) maléfica percepção do estado de sono 3.
O tratamento da insônia consiste no diagnóstico correto, no tratamento da causa se for possível detectá-la, nas medidas psicológicas e medicamentosas corretas, além de mudança de hábitos de vida. Ampla variedade de agentes possuem a capacidade de deprimir a função do SNC, provocando calma ou sonolência. O agente sedativo reduz a atividade, modera a excitação e acalma o indivíduo, enquanto o agente hipnótico produz sonolência e facilita o início e a manutenção de um estado de sono, que se assemelha ao sono natural em suas características eletroencefalográficas e do qual o indivíduo pode ser facilmente acordado 2. Os benzodiazepínicos e agentes sedativo-hipnóticos não-benzodiazepínicos são os medicamentos mais utilizados para o tratamento da insônia.
Benzodiazepínicos
Acredita-se que os benzodiazepínicos (BZD) exerçam a maioria dos seus efeitos ao interagir com receptores de neurotransmissores inibitórios diretamente ativados pelo ácido gama-aminobutírico (GABA). Os receptores de GABA são proteínas ligadas à membrana, que podem ser divididos em dois subgrupos principais: GABAA e GABAB. Os receptores GABAA inotrópicos são compostos de cinco subunidades que se organizam para formar um canal de cloreto.
Os receptores GABAA são responsáveis pela maior parte da neurotransmissão inibitória no SNC e a ligação de suas diferentes subunidades com diferentes grupos de agonistas produzem um espectro de efeitos farmacológicos: sedação, indução do sono, diminuição da ansiedade, relaxamento muscular, amnésia anterógrada, atividade anti-epiléptica e relaxamento muscular 2.
Recentemente descobriu-se três subtipos de receptores: o receptor BZD1, atualmente chamado de omega 1 (existente no SNC em áreas responsáveis pela manutenção do ciclo sono-vigília e sedação), o receptor BZD2 ou ômega 2 (mais concentrado em áreas do SNC responsáveis pela cognição, pela memória e pelas funções psicomotoras) e o receptor BZD3 (localizado fora do SNC, principalmente relacionado ao relaxamento muscular).
Diazepínicos como o estazolam, o flurazepam, o triazolam, o clonazepam, o diazepam, o midazolam e o flunitrazepam atuam nos receptores BZD1 e BZD2. Os benzodiazepínicos sofrem, essencialmente, absorção completa. Os fármacos ativos no receptor de benzodiazepínicos podem ser divididos em quatro categorias: BZD de ação ultracurta, BZD de ação curta (t1/2 inferior a 6 horas), BZD de ação intermediária (t1/2 6-24 horas) e BZD de ação longa (t1/2 superior a 24 horas) 2. Benzodiazepínicos de ação longa devem ser utilizados com cautela em pacientes idosos 3.
Os BZD e seus metabólitos ativos ligam-se às proteínas plasmáticas. A extensão da ligação apresenta estreita relação com a lipossolubilidade e varia cerca de 70% para o alprazolam até cerca de 99% para o diazepam. A concentração no líquido cefalorraquidiano é aproximadamente igual à concentração plasmática. Os BZD são extensamente metabolizados por enzimas da família
P450, em particular CYP3A4 e CYP2C19. A eritromicina, a claritromicina, o ritonavir, o itraconazol, o cetoconazol, a nefazodona e o suco de toranja (grapefruit) são inibidores da CYP3A4 e, portanto, podem afetar o metabolismo dos benzodiazepínicos 2. Cimetidina e contraceptivos orais inibem a n-desalquilação e a 3-hidroxilação, favorecendo o aumento da meia-vida 3.
Os principais efeitos adversos incluem sedação residual durante o dia, comprometimento da memória, quedas, depressão da ventilação, insônia rebote, abuso da medicação, desenvolvimento de tolerância, dependência e dificuldade de retirada do medicamento 3.
Agentes sedativo-hipnóticos não-benzodiazepínicos
Estes compostos atuam de maneira distinta os receptores GABAA. Os hipnóticos dessa classe incluem a zopiclona e o zolpidem.
O zolpidem é um agente hipnótico pertencente ao grupo das imidazopiridinas e mostra-se eficaz no alívio da insônia. Há evidências de que o zolpidem possui eficácia hipnótica persistente, sem ocorrência de insônia rebote com a interrupção abrupta da utilização do medicamento. Ele é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, com pico de concentração plasmática em torno de uma hora. A biodisponibilidade oral é cerca de 70%, mas esse valor é mais baixo se o fármaco for ingerido com alimentos. O zolpidem é eliminado quase totalmente por conversão em produtos inativos no fígado e sua meia vida plasmática é de cerca de duas horas. Embora pouco ou nenhum zolpidem inalterado seja encontrado na urina, a eliminação do fármaco é mais lenta em pacientes com insuficiência renal crônica 2.
A zopiclona é um agente hipnótico pertencente ao grupo das ciclopirrolonas que reduz o tempo de início do sono e a freqüência dos despertares noturnos, melhorando a qualidade do sono e do despertar. O fármaco é prontamente absorvido no trato gastrointestinal, com pico de concentração plasmática em torno de 0,5 a duas horas. A biodisponibilidade é de 80% e a ligação protéica ocorre com 45% da dose absorvida. A metabolização é hepática e a eliminação é renal e pulmonar. Por apresentarem um perfil farmacológico mais seletivo e maior especificidade no efeito hipnótico, zolpidem e zopiclona melhoram a continuidade do sono e produzem menor quantidade de efeitos residuais, sendo seguros para tratar a insônia 3.
Antidepressivos com ação sedativa
Os medicamentos antidepressivos são alternativas para pacientes que não devem receber benzodiazepínicos, especialmente aqueles que apresentam depressão, dor ou risco de abuso de substâncias. A utilização de antidepressivos para insônia sem o diagnóstico de depressão é comum, porém não está bem estabelecido. Sedativos antidepressivos como a amitriptilina e nortriptilina são eficazes na manutenção da continuidade do sono, embora possa ocorrer sedação diurna 4. Os antidepressivos tricíclicos produzem efeitos muscarínicos: boca seca, constipação, tontura, gosto metálico na boca, mal-estar gástrico, risco de glaucoma, retenção urinária, taquicardia, palpitações, hipotensão ortostática e aumento de risco de arritmias. Os antidepressivos atípicos produzem efeitos colaterais potencialmente menos perigosos do que os antidepressivos tricíclicos. Os principais efeitos da mirtazapina são ganho de peso e sonolênciaresidual durante o dia. A trazodona pode produzir priapismo.
Anti-histamínicos
Os anti-histamínicos apresentam propriedades sedativas e muitos são considerados como agentes de sono isentos de prescrição. Esses medicamentos são eficazes no tratamento da insônia leve e geralmente são seguros. A difenidramina e a doxilamina são mais sedativos do que a pirilamina. Em um estudo, pacientes relataram que a difenidramina provoca sedação equivalente a 60mg de pentobarbital. Os eventos adversos dos anti-histamínicos são considerados mínimos 4.
Tratamento de primeira escolha
Atualmente, os hipnóticos não-benzodiazepínicos são os medicamentos de primeira escolha no tratamento da insônia. O zolpidem pode ser utilizado com segurança, pois apresenta meia-vida de eliminação curta, potencial reduzido em causar dependência e tolerância, além de não aumentar significativamente o risco de apnéia e depressão respiratória. Não deve ser ingerido próximo da refeição, o que pode alterar sua absorção. É importante que o indutor do sono seja administrado somente na hora de dormir para evitar amnésia anterógrada. A zopiclona geralmente é bem tolerada, mas apresenta número maior de efeitos colaterais 3.
Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (SAOS)/Síndrome da Apnéia e Hipopnéia Obstrutiva do Sono (SAHOS)
A Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (SAOS) e a Síndrome da Apnéia e Hipopnéia Obstrutiva do Sono (SAHOS) ssão definidas como episódios recorrentes de obstrução parcial (hipopnéias) ou total (apnéias) da via aérea superior durante o sono. Os eventos são finalizados por despertares. A primeira ação no tratamento de SAOS e SAHOS é eliminar os fatores contribuintes, como perda de peso, utilização de álcool e sedativos, principalmente antes de deitar 5, 8.
Embora a acetazolamida, a medroxiprogesterona e a fluoxetina sejam utilizadas no tratamento de SAOS, eesses medicamentos não possuem eficácia comprovada. A modafinila é um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para utilização em pacientes que apresentam sonolência diurna residual apesar da utilização ideal do Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) 5, 6.
Se o tratamento de escolha for a utilização contínua do CPAP, antes de se iniciar o tratamento com modafinila, deve-se tentar tratar o paciente por um período de tempo adequado com CPAP. A modafinila é uma medicação indicada como tratamento adjunto na obstrução de via aérea superior, e se a modafinila for utilizada em conjunto, são necessários estímulo à utilização e acompanhamento periódico do CPAP.
A modafinila é um estimulante não-anfetamínico que promove o estado de vigília. Seu mecanismo de ação exato é desconhecido. É rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, com pico plasmático entre duas e quatro horas. A principal via de eliminação é o metabolismo hepático (cerca de 90%), com subseqüente eliminação renal dos metabólitos. A dose usual é de 200 mg/dia em tomada única matinal ou dividida em duas tomadas, sendo uma pela manhã e outra ao meio-dia. Em pacientes com insuficiência hepática, a dose da modafinila deve ser reduzida à metade. A utilização concomitante da modafinila com diazepam, propranolol, fenitoína e/ou antidepressivos tricíclicos pode causar elevação nas concentrações desses fármacos. A utilização simultânea da modafinila com ciclosporina e contraceptivos pode resultar na redução da eficácia desses medicamentos. A coadministração de modafinila com carbamazepina, com fenobarbital e/ou com rifampicina pode resultar na redução de sua eficácia. A utilização concomitante de itraconazol e cetoconazol pode resultar no aumento da exposição à modafinila. Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais de utilização indevida ou abuso 5.
Narcolepsia
A narcolepsia é uma doença rara que, classicamente, pode apresentar-se com os seguintes sintomas: sonolência excessiva, cataplexia, paralisia do sono, alucinações hipinagógicas e sono fragmentado. Pode ser monossintomática, apresentando somente sonolência excessiva, ou oligossintomática, com sonolência excessiva e cataplexia. O paciente deve ser orientado a não ingerir bebidas alcoólicas, não utilizar sedativos e a atentar para medicamentos que possam promover o sono, como antihistamínicos e neurolépticos.
O tratamento da narcolepsia inclui estimulantes do sono, como a modafinila e o metilfenidato. O principal efeito dos estimulantes é diminuir o tempo de sono, aumentando a vigília. Os indivíduos sob o efeito desses medicamentos apresentam melhor desempenho, diminuição da fadiga e da sonolência, melhora do humor e da cognição. Os principais efeitos colaterais são insônia, euforia, anorexia, cefaléia, aumento da pressão arterial e da freqüência cardíaca.
O metilfenidato é uma droga estimulante do SNC, com características semelhantes às das anfetaminas. É encontrado na apresentação de comprimidos de 10 mg, com meia-vida ao redor de quatro horas, sendo utilizados de duas a três vezes ao dia e também em apresentação de liberação lenta de 20 mg e 30 mg. A dose habitual varia entre 10 mg/dia e 60 mg/dia 9.
A modafinila tem sido utilizada como primeira escolha no tratamento da narcolepsia e da hiperssonia idiopática, mas vários estudos utilizadoutilizam esse medicamento para tratar outras condições, como sonolência e fadiga relacionadas a doenças neurológicas e psiquiátricas, déficit de atenção, distúrbios em indivíduo trabalhador de turno e sonolência residual na SAHOS em tratamento com CPAP. Possui vantagens por atuar em áreas cerebrais mais específicas, causando menor alteração de humor, pouca alteração cardiovascular, baixa tolerância e dependência 7. Os antidepressivos tricíclicos são as drogas de escolha para o tratamento das crises de cataplexia.
Atuação do farmacêutico
A atuação do farmacêutico objetiva melhorar o resultado clínico dos fármacos, por meio da atenção farmacêutica para promover a utilização segura, a prevenção de problemas relacionados aos medicamentos, como intoxicações, e promover a aderência ao tratamento.
A utilização irracional de medicamentos é um importante problema de saúde pública. Necessita-se considerar o potencial de contribuição do farmacêutico e efetivamente incorporá-lo às equipes de saúde, garantindo-se assim a utilização adequada e racional dos medicamentos. Os fármacos utilizados na terapia dos distúrbios do sono, em sua maioria, são regulados pela Portaria nº 344/1998 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), que aprova o regulamento técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial.
É fundamental a atuação do farmacêutico no armazenamento, na dispensação, no apoio à equipe multiprofissional e na orientação aos pacientes. Com essa participação, os pacientes com distúrbios do sono terão melhor acesso a informações sobre o diagnóstico, o tratamento e a gestão de suas condições.
O farmacêutico hospitalar possui ainda a possibilidade de atuar junto à equipe médica por meio da avaliação farmacêutica da prescrição, apontando possíveis interações medicamentosas, interações medicamento-nutriente, adequação de dose para pacientes especiais, como idosos, aqueles compacientes com insuficiência hepática e pacientes com insuficiência renal, e auxiliando na adequação de freqüência e horário de administração dos medicamentos. Outra contribuição é a atuação na reconciliação medicamentosa, identificando os medicamentos que o paciente utililza e comparando com os medicamentos prescritos à admissão, à transferência ou à alta.
Atualmente, a participação do farmacêutico nos serviços de sono em geral é limitada. Desse modo, é importante que o profissional aprimore sua postura interdisciplinar para ampliar sua área de atuação, favorecendo a prática de uma terapia segura e racional.
Referências Bibliográficas
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2. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10.ed., Mac Graw Hill, 2005, pag. 303-313.
3. Poyares D, Tufik S, Barros-Vieira S, Hora F, Minhoto G, Pinto LR, et al. I Consenso Brasileiro de Insônia, Sociedade Brasileira do Sono e Federação Latino Americana das Sociedades de Sono. Hypnos; 2003;4 (Supl 2).
4. Di Piro JP, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 6th Edition.2002, McGraw Hill, pags. 1321-1329.
5. Rinaldi V, et al. Snoring and Obstructive Sleep Apnea, CPAP. Disponível em www.emedicine.com, updated Oct 6, 2008.
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9. Coelho FMS, et al. Narcolepsia. Rev psiquiatr clín. 2007, 34, 133-138.
Publicado na Revista Racine 113 (Novembro/Dezembro 2009)
