“Sabe professor, eu acho que sei tratar bem um paciente diabético complicado, mas não sei tratar o simples”. Esta frase proferida por uma médica residente de endocrinologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) foi a gota d’água. Num serviço de complexidade terciária, como um hospital universitário, onde se deve tomar a decisão de quais casos serão atendidos e quais  serão enviados à unidade básica, foi encontrada esta distorção.

No ambulatório de diabetes tipo 2, na época, há 7 anos, mais de 80% dos pacientes estavam insulinizados. Todos apresentavam complicações micro e macrovasculares. A maioria já tinha apresentado um evento cardiovascular e muitos eram também acompanhados na nefrologia
por algum grau de insuficiência renal. Após a constatação da necessidade de criar um ambulatório didático para treinamento nos casos de diabetes “simples” foi instituído o Ambulatório de Diabetes tipo 2 não insulinizado. Neste mesmo período houve a necessidade de se criar um local para o acompanhamento clínico dos pacientes candidatos à cirurgia bariátrica. O denominador comum em pacientes diabéticos não insulinizados e os obesos era a resistência insulínica. Assim foram instituídos protocolos de atenção a estes pacientes e começamos a realizar métodos de avaliação da resistência insulínica para poder dar sentido ao seguimento prospectivo.

A epidemia global de diabetes mellitus tipo 2 e de doença cardiovascular já havia demonstrado que  essas entidades tinham em comum o aumento da prevalência da síndrome de resistência à  insulina ou síndrome metabólica. Tem se considerado, também, com base em estudos populacionais, que a obesidade é o principal fator que tem contribuído para o enorme incremento destas afecções no mundo industrializado (1). A obesidade, particularmente a abdominal ou visceral, pode ser acompanhada por outras co-morbidades como diabetes mellitus tipo 2 (2), dislipidemia, hipertensão arterial e diversos estudos têm considerado que o elo de ligação entre estes eventos é a resistência à insulina.

Embora resistência à insulina possa ser definida como uma resposta diminuída ou subnormal às ações biológicas da insulina, existe a necessidade de transformar este conceito teórico em algo concreto, que possa ser mensurado. Diversos métodos laboratoriais foram propostos para esta finalidade, sendo o clamp hiperinsulinêmico euglicêmico (3) o padrão ouro. Este método, no entanto, embora de boa acurácia, exige equipe especializada, consome tempo e dinheiro. Outro método é o teste de resposta à injeção endovenosa de insulina (4). Aqui, com a injeção envenosa de 0,1 U de insulina regular por quilo de peso e medindo apenas a velocidade do decaimento da glicemia a cada 3 minutos, durante o intervalo de 15 minutos, pode-se, com bastante precisão, avaliar a resistência à insulina exógena. Um método muito mais simples e sem risco ao paciente já havia sido publicado. Este método, o teste homeostatic model assessment (HOMA) (5) avalia a relação entre a glicemia e insulina em uma situação de homeostase, como no jejum. A própria dosagem de insulina em condições basais de jejum ou após sobrecarga de glicose tem sido utilizada com a finalidade de quanti-ficar a resistência à insulina. Quando se comparam as técnicas de avaliação, pode ser encontrada uma correlação inversa entre a sensibilidade avaliada pelo clamp ou pelo HOMA com o grau de elevação da insulinemia de jejum ou após sobrecarga de glicose (6).

Em 2001, com o ambulatório já implantado e com um protocolo instituído, começamos a seguir prospectivamente estes pacientes e avaliar a influência do tratamento do diabetes e dos outros fatores de risco na morbi-mortalidade e nos marcadores de resistência insulínica. Este acompanhamento foi denominado de Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS). Este é um estudo observacional, prospectivo, em que indivíduos com o risco cardiovascular são tratados e acompanhados. Pelas características multiprofissionais envolvidas na resistência insulínica, participam do ambulatório endocrinologistas, cardiologista, psicólogos e nutricionistas.

Devido às características laboratoriais de avalia ção da resistência insulínica, implantamos diversos métodos em nosso serviço. A realização do clamp foi uma necessidade para a validação dos outros métodos mais simples. Foram realizados em nossos pacientes 115 clamps e a análise estatística com o Kitt e o HOMA mostraram excelente significância estatística.

Assim, passamos a avaliar apenas com Kitt, onde foram realizados 504 testes (7) e em todos os 1.350 pacientes acompanhados foram realizados o HOMA. Assim, concluímos sua padronização na população brasileira miscigenada (8). Como a obesidade visceral é considerada um poderoso fator de risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 e da doença cardiovascular (9), foi instituído no protocolo de atendimento de nossos pacientes a medida da cintura e do quadril, relação cintura/quadril e a bioimpedância para a quantificação da quantidade de gordura corporal e a avaliação da massa magra.

Considerando a relação entre obesidade visceral e resistência insulínica, passamos também a estudosdos hormônios e das citocinas produzidos pelo tecido adiposo. Implantamos os métodos de dosagem de leptina (10), ghrelina (11), adiponectina, resistina e PAI-1 (11). Outro hormônio possivelmente envolvido na indução da resistência à insulina é a leptina. Este hormônio, produzido pelo tecido adiposo e que reflete a massa do mesmo, tem sido encontrado como indutor de inibição da ação da insulina em modelos experimentais em culturas de células e ilhotas pancreáticas perfundidas. Em humanos, no entanto, estas conclusões não podem ser definitivas. Todas estas substâncias interferem na resistência à insulina. Um grande número de estudos recentes (12) foram realizados para esclarecer o papel do TNFa na resistência à insulina relacionada à obesidade, onde foi demonstrado que o TNFa reduz a ação da insulina por alterar a modulação de sinal dependente da tirosina-quinase e a expressão desta citocina em tecido  adiposo de mulheres obesas pré-menopáusicas está aumentada (13). A nossa experiência com a dosagem em sangue periférico do TNFa é desanimadora, porém a determinação de  adiponectinatem mostrado uma relação inversa entre grau de obesidade e adiponectina, assim como relação também inversa com circunferência abdominal e com os níveis de HDL-colesterol. O perfil lipídico, assim  como a avaliação da função hepática, com dosagens de enzimas e ecografia tem sido realizada para a busca da doença hepática relacionada com resistência insulínica, a esteatohepatite não alcoólica.
 
Esperamos contribuir para o entendimento dos mecanismos fisiopatológicos desta doença, assim como definir as melhores estratégicas de prevenção e tratamento. Estudamos a repercussão na resistência insulínica com as medidas terapêuticas apropriadas como com a cirurgia bariática e com a dieta hipocalórica associada ao uso de medicação sacietógena (10, 14).

Referências Bibliográficas

(1) Pi-Sunyer, F. X. Medical hazards in obesity. Ann Intern Med 119: 655-660, 1993;
(2) Turner, R. C. The role of obesity in diabetes. Int J Obes 16 (Suppl.2).S43-S46, 1992;
(3) DeFronzo, R. A., Tobin, J. D., Andrés, R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 237: E214-E223, 1979;
(4) Bonora, E., Moghetti, P., Zancanaro, C et al. Estimates of in vivo insulin action in man: comparison of insulin tolerance tests with euglycemic and hyperglycemic glucose clamp studies. J Clin Endocrinol Metab; 68:374-378, 1989;
(5) Matthews, D. R., Hosker, J. P., Rudenski, A. S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28:412--419, 1985;
(6) Ferrannini, E., Natali, A., Bell, P. et al. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 100: 1166-1173, 1992;
(7) Geloneze, B., Tambascia, M. A., Pareja, J. C., Repetto, E. M., Magna, L. A. The insulin tolerance test in morbidly obese patients undergoing bariatric surgery. Obes Res 9:763-9, 2001;
(8) Geloneze, B., Repetto, E. M., Geloneze, S. R., Tambascia, M. A., Ermetice, M. N. The threshold  value for insulin resistance (HOMA-ir) in an admixture population in the Brazilian Metabolic Syndrome Study.  Diabetes Res Clin Pract 2005 (in press);
(9) Bjorntorp, P. Abdominal obesity and the development of non insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 4: 615-622, 1988;
(10) Geloneze, B., Tambascia, M. A., Pareja, J. C., Repetto, E. M., Magna, L. A., Pereira, S. G.
Serum leptin levels after bariatric surgery across a range of glucose tolerance from normal do diabetes. Obes Surg 11:693-8, 2001;
(11) Kroder, G., Bossenmaier, B., Kellerer, M. et al. Tumor necrosis factor-a and hyperglycemia-induced insulin resistance. Evidence for different mechanisms and different effects on insulin signaling. J Clin Invest 97:1471-1477, 1996;
(12) Hotamisligil, G. S., Arner, P., Caro, J. F. et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-a inhuman obesity and insulin resistance. J Clin Invest 95:2409-2415, 1995;
(13) Tambascia, M. A., Geloneze, B., Repetto, E. M., Geloneze, S. R., Picolo, M., Magro, D. O. Sibutramine enhances insulin sensitivity ameliorating metabolic parameters in a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. Diabetes Obes Metab 5:338-44, 2003.

Publicado na Revista Nutrição Profissional 5 (Janeiro/Fevereiro 2006)