A partir da metade da década de 1970, o estudo da relação entre o exercício e a resposta imune teve grande impulso, tendo como principais áreas de interesse: o estudo da infecção das vias aéreas superiores em atletas submetidos a grandes esforços, o exercício como modelo de estresse e a resposta do treinamento como resposta adaptativa frente a situações de estresse. A descrição da interação entre os sistemas imune e neuroendócrino foi de vital importância no desenvolvimento desses estudos. O exercício gera um desequilíbrio da homeostase orgânica, que leva à reorganização das respostas de diversos sistemas, entre eles o sistema imune.

É adequado dividir a resposta ao exercício em resposta aguda, resposta transitória ao estresse e resposta de adaptação crônica, na qual o treinamento capacita o organismo a lidar com o estímulo estressante de maneira mais adequada. Ambas as respostas afetam os diversos componentes do sistema imune. Tanto a resposta inata em seu componente celular compreendendo neutrófilos, macrófagos e células natural killer; como em seu componente humoral, proteínas de fase aguda, sistema do complemento e enzimas; como o sistema imune adaptativo, em seu componente celular (linfócitos T e B); como no componente humoral (anticorpos e citocinas). Apesar das incorreções que cometemos quando das generalizações, podemos dizer que, de modo geral, o exercício de intensidade moderada, praticado com regularidade, melhora a capacidade de resposta do sistema imune, enquanto o exercício de alta intensidade praticado sob condições estressantes provoca um estado transitório de imunodepressão.

O sistema imunológico é dividido em dois grandes ramos: o sistema inato e o adaptativo. O sistema inato caracteriza-se por responder aos estímulos de maneira não específica. O sistema imune adaptativo caracteriza-se por responder ao antígeno de modo específico, apresentando memória. O primeiro é composto por células: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e células natural killer, e por fatores solúveis: sistema complemento, proteínas de fase aguda e enzimas. O segundo é composto por células: linfócitos T e B e por fatores humorais, as imunoglobulinas. Essa divisão é didática e elementos do sistema inato podem agir como efetores do sistema adaptativo.
 
Como citado anteriormente, o exercício físico gera um desvio do estado de homeostase orgânica, levando à reorganização da resposta de diversos sistemas, entre eles o sistema imune. Assim, os componentes acima citados da resposta imune vão sofrer modificações de acordo com o estímulo recebido (5).
 
Apesar de o exercício ser genericamente classificado como um estímulo estressante, parece-se mais adequado dividir a resposta ao exercício em dois componentes: resposta aguda e adaptação crônica. A resposta aguda é reação transitória ao estresse, enquanto o estímulo crônico gera a resposta de adaptação crônica ao exercício, que habilita o organismo a tolerar de maneira mais adequada o estresse.
 
Os mecanismos que modulam a resposta imune ao exercício podem ser divididos em três grupos: metabólicos, mecânicos e hormonais.

Entre os fatores metabólicos e mecânicos, devemos citar a glutamina (9), aminoácido fundamental no metabolismo de células musculares e de células do sistema imune, a hipóxia, hipertermia e a lesão muscular gerando processo inflamatório localizado.
Entre os hormônios que, durante o exercício, atuam no sistema imune, os principais são as catecolaminas (epinefrina), o cortisol, o hormônio do crescimento (GH) e os peptídeos opióides (endorfinas), cujas ações serão citadas adiante.

Sistema imune na resposta aguda ao exercício
 
As alterações da resposta imune, temporárias, causadas por uma sessão de exercício, são conhecidas como resposta aguda ao exercício. As principais alterações encontradas são as descritas adiante, devendo-se, no entanto, ressaltar que pequenas mudanças nos sistemas experimentais podem provocar alterações significativas das respostas, que podem dar margem a resultados conflitantes.

Leucócitos
Exercício de alta intensidade (acima de 60% do VO2max) se associa a uma alteração bifásica dos leucócitos circulantes. Logo após o término do exercício, ocorre um aumento de 50 a 100% do número total de leucócitos, aumento que se dá principalmente às custas de linfócitos, neutrófilos e em menor proporção de monócitos. Após um período de recuperação, de cerca de 30 minutos, é detectada uma inversão deste padrão, com queda acentuada do número de linfócitos, que pode ser de 30 a 50% do nível pré-exercício e que perdura de três a seis horas, queda do número de eosinófilos e persistência da neutrofilia.
 
Essas alterações são decorrentes da secreção de epinefrina e cortisol.  Atividades com intensidade acima de 60% do VO2 máximo provocam aumento agudo de secreção desses hormônios e aumento da densidade dos receptores 2-adrenérgicos. As concentrações de epinefrina caem rapidamente após o exercício, em contraste com o cortisol, cuja secreção tem início mais lento, porém permanece elevado na circulação por mais de duas horas após o exercício.

Neutrófilos
A resposta dos neutrófilos polimorfonucleares que ocorre logo após o exercício depende da intensidade na qual o exercício é executado, e é decorrente da demarginação provocada por alterações hemodinâmicas, associada à ação de catecolaminas. Várias horas após o exercício, ocorre um segundo pico de neutrofilia, conseqüente à mobilização de células da medula óssea em resposta à elevação das concentrações plasmáticas de cortisol.
 
O exercício de máxima intensidade está associado à diminuição funcional da maioria das atividades de neutrófilos. No entanto, a evidência de que o exercício progressivo até a exaustão aumenta a capacidade fagocítica, associada ao achado de aumento de atividade de elastase no plasma, indicando degranulação, sugere que a supressão relatada de funções neutrofílicas possa estar relacionada a um período refratário pós-exercício.

Monócito/macrófago
O estresse do exercício parece ter efeito estimulante na maioria das funções das células da série monócito/macrófago.
 
O exercício agudo provoca monocitose transitória, decorrente da ação de catecolaminas. Exercício exaustivo durante a inflamação diminui o número de macrófagos recrutados para o sítio inflamatório.

Células natural killer
As células natural killer (NK), população de origem linfóide, são aquelas que demonstram maiores alterações frente ao exercício. Imediatamente após o esforço, essas células apresentam aumento de 150 a 300% em número no sangue periférico, sendo provável que esta resposta se deva à maior densidade de receptores -adrenérgicos em sua superfície celular. Esse aumento é transitório e após 30 minutos há retorno aos níveis pré-exercício, provavelmente por ação do cortisol. Atividade física de longa duração (acima de 90 minutos) associa-se a menor aumento do número de células NK, talvez por já ocorrer influência do cortisol.

Com relação à atividade funcional, após exercício de alta intensidade ocorre aumento de 40 a 100% da atividade citotóxica de célula NK (NKCA). Epinefrina e cortisol têm influência apenas na redistribuição da célula. Quanto à alteração funcional, é provável que esta resposta ocorra por ação de endorfinas.

Com a interrupção do esforço, após um período de uma a duas horas, há queda para valores de 25 a 40% do inicial da atividade citotóxica total do compartimento sanguíneo. Estudos recentes sugerem que, embora ocorra queda da atividade citotóxica total, na verdade é mantido aumento da atividade citotóxica por célula (22).

Subpopulações linfocitárias
O linfócito T supressor/citotóxico (CD8) apresenta aumento de 50 a 100% após o exercício agudo. Linfócito T auxiliador/indutor (CD4) e linfócito B mostram poucas alterações com o exercício. Com relação à capacidade funcional, é relatada diminuição da proliferação linfocitária após exercícios de alta intensidade, persistindo esta resposta por várias horas após uma maratona.

A inibição da proliferação linfocitária é decorrente, principalmente, da ação da epinefrina e do cortisol. O cortisol também parece inibir a proliferação por ação direta na célula e por inibição da produção de IL-2. Um mecanismo adicional de inibição do linfócito pode ser a ação sobre monócitos, diminuindo a expressão do MHC de classe II, portanto, a capacidade de atuação como célula acessória.

Citocinas e proteínas de fase aguda
O exercício de alta intensidade está associado à lesão de células musculares e, por conseqüência, ao aparecimento da chamada resposta de fase aguda, que envolve o sistema do complemento, neutrófilos, macrófagos, citocinas e proteínas de fase aguda, que perdura por dias e, provavelmente, tem a finalidade de eliminar tecido lesado. É relatado aumento de proteínas de fase aguda, como 1-antitripsina, elastase e neopterina.

Com relação às citocinas, embora não exista um consenso com relação aos achados, são relatados aumento plasmático de IL-1 e IL-6 e aumento da excreção urinária de IL-1, do receptor solúvel de IL-2, IL-6, IFN- e de TNF-, estando estes achados relacionados à intensidade do exercício (5,31). Por outro lado, a produção de citocina in vitro em geral está diminuída, com exceção de IFN-, que se apresenta aumentada.

Imunoglobulinas
Após exercício de alta e média intensidade, tem sido descrito aumento das imunoglobulinas séricas. Alguns autores acreditam que esta ocorrência seja devido à diminuição do volume do plasmo induzida pela alteração na homeostase hídrica no exercício. Outra explicação é a de que o aumento de imunoglobulinas seria decorrente do afluxo de proteínas do extra para o intravascular, representadas principalmente por linfa rica em imunoglobulinas.

Os estudos relacionando IgA secretória e exercício mostram comportamento diferente em relação às outras imunoglobulinas. É vista diminuição de até 50% dos valores basais em atletas de elite após esforço intenso, queda relacionada ao achado de maior incidência de infecções de vias aéreas superiores em atletas submetidos a grandes esforços.

Considerações finais acerca da influência do exercício agudo na resposta imune

As alterações acima descritas referem-se à resposta ao exercício agudo, podendo ser entendidas como uma resposta ao estresse. Fica bem claro que, embora sejam transitórias, tais alterações podem assumir importância em decorrência da queda de algumas funções da resposta imune, frente a exercícios de alta intensidade. No entanto, mesmo frente a estímulo de alta intensidade, a resposta de neutrófilos e macrófagos se mantém ou até mesmo se mostra aumentada.
 
Adaptação crônica ao exercício e a resposta imune
 
Na prática regular do exercício, alguns resultados na literatura são conflitantes em função de diferentes modelos adotados.

O exercício vai afetar várias linhagens celulares, das quais algumas estão detalhadas a seguir.

Neutrófilos
A resposta de neutrófilos ao exercício crônico está na dependência da intensidade do treinamento. Assim, o exercício moderado acarreta aumento dessas células, que se mantém mesmo durante o repouso. Exercício de alta intensidade provoca queda do número de neutrófilos.

Monócito/macrófago
Da mesma forma que no exercício agudo, na resposta crônica ao exercício ocorre aumento da atividade do macrófago.

Células NK
A alteração funcional da célula NK é bastante evidente, ocorrendo aumento da atividade citotóxica (NKCA), tanto em atletas idosos como em jovens. Mulheres idosas treinadas têm aumento de 57% da NKCA em relação a mulheres sedentárias. Tais achados foram relacionados à diminuição da taxa de gordura corporal e também ao aumento da secreção de b-endorfinas. Esta relação com opiáceo foi confirmada por modelo experimental.

Repercussão da prática regular do exercício na resposta imune

A prática regular do exercício provoca alterações, tanto da imunidade inata como da adaptativa. Estudos epidemiológicos sugerem que indivíduos que se exercitam têm menor incidência de infecções bacterianas e virais, e também menor incidência de neoplasias.

Infecção e exercício

O exercício de média intensidade está associado à diminuição de episódios de infecção, possivelmente decorrente da melhoria de funções de neutrófilos, macrófagos e células NK. Porém, o exercício, quando praticado além de determinado limite, se associa ao aumento da incidência de doenças infecciosas, notadamente das vias aéreas superiores (IVAS). Tal associação é tema recorrente de estudos, devido à importância que assume no esporte profissional.

Entre as várias hipóteses feitas para explicar tal ocorrência, devemos citar a teoria da curva em "J" de Niemann e Canarella, a teoria da janela aberta de Pedersen e Ullum e o modelo neuroendócrino de Smith e Wiedeman, que propõem, sob enfoques distintos, a existência de período de imunossupressão após exercício de alta intensidade.
 
Conclusões
 
O benefício do esporte para a saúde do indivíduo é um conceito arraigado no imaginário popular. Embora não possa ser aceito como verdade absoluta, esta idéia tem sua comprovação em dados epidemiológicos citados no início deste artigo, evidenciando menor incidência de doenças bacterianas e virais, assim como menor incidência de neoplasias na população que pratica exercícios físicos. Dados obtidos em modelos experimentais demonstram que animais treinados têm menor proliferação ou mesmo bloqueio da progressão de células tumorais injetadas, assim como melhor evolução em alguns modelos de infecção, sugerindo que o exercício, quando praticado dentro de limites fisiológicos, acarreta benefícios para todos os sistemas orgânicos, incluindo-se aqui o sistema imune.
 
A superação da barreira do fisiológico, levando o indivíduo a um estado de overtraining, visto tanto em modelos experimentais como em humanos, provoca distúrbios, notadamente infecções de vias aéreas superiores, principalmente em atletas de alta performance, tanto em períodos de treinamento intenso como de competição, podendo, no entanto, ocorrer em atletas recreacionais que se submetam a grandes esforços. Habitualmente, tal fato não ocorre com o atleta que pratica o exercício dentro de limites que não sejam um "estresse" orgânico e psíquico constantes.

Em caráter complementar, é importante ressaltar também o papel da nutrição, seja por meio da ingestão de uma dieta rica em carboidratos ou de uso de suplementos como zinco, vitamina C e glutamina em modular, positivamente estas alterações do sistema imune.  Apesar dos estudos não serem ainda conclusivos sobre a influência da vitamina C e zinco nas respostas agudas e crônicas do sistema imune ao exercício, a glutamina e carboidratos parecem exercer influência positiva. Os estudos mais recentes mostram que a glutamina parece ser capaz de modular o imune, apesar de não serem conclusivos.  Entretanto, tanto a ingestão quanto a suplementação de carboidratos é capaz de “preservar ou recuperar” o sistema imune, talvez preservando o sistema muscular esquelético de ser catabolizado como substrato energético durante o exercício.  A ingestão de bebidas isotônicas, à base de carboidrato, tem sido associada com o aumento da glicemia, a uma atenuação da resposta do cortisol e do hormônio de crescimento, induzidas pelo exercício. Induzem uma diminuição dos granulócitos, da fagocitose por pelos monócitos e atividade oxidativa e diminuição da resposta antiinflamatória das citocinas. Em outras palavras, o estresse fisiológico ao exercício, é reduzido quando os atletas, especialmente os de resistência, utilizam bebidas à base de carboidrato antes, durante e após o exercício.

Referências Bibliográficas
 
(1) Azevedo, R. B., Costa Rosa, L. F. B. P., Lacava, Z. G. M., Curi, R. Effects of sexual steroidal hormones on lymphocytes and macrophages metabolism. Cell Biochem Funct,15:293-8, 1997;

(2) Bacurau, R. F. P., Belmonte, M., Seelander, M. C. L., Costa Rosa, L. F. B. P. The role of moderate exercise training on the metabolism of macrophages and lymphocytes from tumor-bearing rats. Int J Sports Med, 21:S80, 2000;

(3) Bassit, R., Santos, R. V. T., Caperuto, E. C., Rogeri, P. S., Martins Jr, E., Vaisberg, M. et al. BCAA supplementation and the immune response of long-distance athletes. Med Sci Sports Med. International Society of Exercise and Immunology, 33:22, 2001;

(4) Berk, L. S., Nieman, D. C., Youngberg, W. S. The effect of long endurance running on natural killer cells in marathoners. Med Sci Sports Exerc, 22:207-12, 1990;

(5) Besedovsky, H., del Ray, A., Sorkin, E., Da Prada, M., Burri, R., Honneger, C. The immune response evokes changes in brain noradrenergic neurons. Science, 221:564-6, 1983;

(6) Blalock, J. E. The syntax of immune-neuroendocrine communication. Immunol Today, 15:504-11, 1994.

(7) Brunsgaard, H., Hartkopp, A., Mohr, T., Konradsen, H., Heron, I., Mordhorst, C. H. et al. In vivo cell-mediated immunity and vaccination response following prolonged, intense exercise. Med Sci Sports Exerc, 29:1176-81, 1997;

(8) Cannon, J. G., Meydani, S. N., Fielding, R. A. Acute phase response in exercise. Part II: associations between vitamin E, cytokines, and muscle proteolysis. Am J Physiol, 260:R1235-40, 1991;

(9) Ceddia, M. A., Woods, J. A. Exhaustive exercise decreases macrophage antigen presentation to T-lymphocytes. Med Sci Sports Exerc, 30:S5-19, 1998;

(10) Costa Rosa, L. F. B. P., Safi, D. A., Curi, R. Effect of hypo and hyperthyroidism on macrophages function and metabolism in rats. Cell Biochem Funct, 13:141-7, 1995;

(11) Costa Rosa, L. F. B. P., Vaisberg, M. W. Influências do exercício na resposta imune.  Rev Bras Méd Esporte, vol.8, no.4, Niterói July/Aug, 2002; 

(12) Costa Rosa, L. F. B. P. Effect of adrenaline upon lymphocyte metabolism and function. A mechanism involving cAMP and hydrogen peroxide. Cell Biochem Funct, 15:103-12, 1997;

(13) Costa Rosa, L. F. P. B, Safi, D. A., Medeiros, M. H. G., Curi, R., Bechara, E. H. J. Superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in muscle and lymphoid organs of sedentary and exercised-trained rats. Physiol Behav, 56:1095-9, 1995;
 
(14) Costa Rosa, L. F. B. P., Safi, D. A., Bechara, E. J. H., Curi, R. Hormonal regulation of superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in rat macrophages Biochem Pharmacol, 50:2093, 1995;

(15) Costa Rosa, L. F. B. P., Curi, R., Murphy, C., Newsholme, P. The synergistic effect of adrenaline and PMA or bacterial LPS on stimulation of pathways of macrophage lipid, glucose and glutamine metabolism and secretion of H2O2. Evidence for adrenaline induced enhancement of triacylglycerol hydrolysis, inhibition of glucose-6-phosphate dehydrogenase and activation of NADPH + dependent "malic" enzyme. Biochem J, 310:709-15, 1995;

(16) Costa Rosa, L. F. B. P., Belmonte, M. A., Seelaender, M. C. L. The effect of training on macrophage metabolism and function. Med Sci Sports Exerc, 30:S280, 1998;

(17) Crist, D. M., Mackinnon, L. T., Thompson, R. F. Physical exercise increases natural cellular-mediated tumor cytotoxicity in elderly women. Gerontology, 35:66-71, 1989;

(18) Curi, R., Newsholme, P., Pithon Curi, T. C., Pires de Melo, M., Garcia, C., Homem de Bittencourt Jr, P. I., Guimarães, A. R. P. Metabolic fate of glutamine in lymphocytes, macrophages and neutrophils. Braz J Med Biol Res, 32: 15-21, 1999;

(19) Dufaux, B., Order, U. Plasma elastase, alpha-1-antitrypsin, neopterin, tumor necrosis factor, and soluble interleukin-2 receptor after prolonged exercise. Int J Sports Med,10:434-8, 1989;

(20) Evans, W. J., Calmon, J. G. The metabolic effect of exercise-induced muscle damage. Exerc Sports Sci Rev, 19:99-125, 1991;

(21) Gabriel, H., Urhausen, A., Kinderman, W. Circulating leucocyte and lymphocyte subpopulations before and after intensive endurance exercise to exhaustion. Eur J Appl Physiol, 63:449-57, 1991;

(22) Hoffman Goetz, L. Exercise, natural immunity, and tumor metastasis. Med Sci Sports Exerc, 26:157-63, 1994;

(23) Jonsdottir, I. H., Hoffman, P., Thorèn, P. Physical exercise, endogenous opioids and immune function. Acta Physiol Scand, 640:47-50, 1997;

(24) Kendall, A., Hoffman Goetz, L., Houston, M. Exercise and blood lymphocyte subset responses: intensity, duration, and subject fitness effects. J Appl Physiol, 69:251-60, 1990;

(25) Khan, M. M., Samsoni, P., Silverman, E. D. Beta-adrenergic receptors on human suppressor, helper, and cytolytic lymphocytes. Biochem Pharmacol, 35:1137-42, 1986;

(26) Maisel, A. S., Harris, T., Rearden, C. A. b-adrenergic receptors in lymphocyte subsets after exercise: alterations in normal individuals and patients with congestive heart failure. Circulation, 82:2003, 1990;

(27) Mackinnon, L. T., Chick, T. W., van As, A. Effects of prolonged intense exercise on natural killer cell number and function. Exercise Physiology Current Selected Research, 77-89, 1988;

(28) Mackinnon, L. T. Immunity in athletes. Int J Sports Med 1997;18:S62-8.

(29) Mackinnon, L. T., Chick, T. W., van As, A., Tomasi, T. B. The effect of exercise on secretory and natural immunity. Adv Exp Med Biol, 216:869-76, 1987;

(30) Nehlsen Cannarella, S. L., Nieman, D. C., Jessen, J. The effects of acute moderate exercise on lymphocyte function and serum immunoglobulins. Int J Sports Med,12:391-8, 1991;

(31) Nieman, D. C., Nehlsen Cannarella, S. L. The immune response to exercise. Semin Hematol, 31:166-79, 1994;

(32) Nieman, D. C., Miller, A. R., Henson, D. A. The effect of high versus moderate intensity exercise on natural killer cell cytotoxic activity. Med Sci Sports Med, 25:1126-34, 1993;

(33) Nieman, D. C., Berk, L. S., Simpson Westenberg, M. Effects of long endurance running on immune system parameters and lymphocyte function in experienced marathoners. Int J Sports Med,10:317-23, 1989;

(34) Nieman, D. C. Exercise immunology: practical applications. Int J Sports Med,18:S91-100, 1997;

(35) Newsholme, P., Costa Rosa, L. F. B. P., Curi, R. The importance of macrophage fuel metabolism to its function. Cell Biochem Funct,14:1-10, 1996;
       
(36) Newsholme, E. A., Newsholme, P., Phil, D., Curi, R., Challoner, E., Ardawi, M. S. A role for the muscle in the immune system and its importance in surgery, trauma, sepsis and burns. Nutrition, 4:261-8, 1988;

(37) Northoff, H., Weinstock, C., Berg, A. The cytokine response to strenuous exercise. Int J Sports Med, 15:S167-71, 1994;

(38) Ottaway, C. A., Husband, A. J. The influence of neuroendocrine pathways on lymphocyte migration. Immunol Today,15:511-7, 1994;

(39) Pedersen, K. B., Klokker, M., Kappel, M. Possible role of hyperthermia and hypoxia in exercise-induced immunomodulation. In: Pedersen, K. B,, editor. Exercise immunology. New York: Chapman & Hall, 61-73, 1997;

(40) Pedersen, K. B., Nieman, D. C. Exercise immunology: integration and regulation. Immunol Today,19:204-6, 1998;

(41) Peters, E. M. Exercise, immunology and upper respiratory tract infections. Int J Sports Med, 18:S69-77, 1997;

(42) Poortmans, J. R. Serum protein determination during short exhaustive physical activity. J Appl Physiol, 30:190-2, 1970;

(43) Santos, R. V. T., Bacurau, R. F. P., Navarro, F., Costa Rosa, L. F. B. P. Characterization of physiological and immunological changes in rats with overtraining. Med Sci Sports Exerc, 31:S59, 1999;

(44) Shephard, R. J., Shek, P. N. Potential impact of physical activity and sport on the immune system A brief review. Br J Sports Med, 28:247-55, 1994;

(45) Shepard, R. J. Exercise in the prevention and treatment of cancer, an update. Sports Med,15:258-80, 1993;

(46) Smith, D. J., Roberts, D. Effects of high volume and/or intense exercise on selected blood chemistry parameters. Clin Biochem, 27:435-40, 1994;

(47) Smith, J., Telford, R. D., Mason, I. B., Weiderman, M. J. Exercise, training, and neutrophil microbicidal activity. Int J Sports Med, 11:179-87, 1990;

(48) Sprenger, H., Jacobs, C., Main, M., Gressner, A. M., Prinz, H., Weseman, W. et al. Enhanced release of cytokines interleukin-2 receptors, and neopterin after long distance running. Clin Immunol Immunopathol, 63:188-94, 1992;

(49) Van Tits, L. J., Michel M. C., Grosse-Wilde, H. Catecholamines increase lymphocyte beta-2-adrenergic receptors via a beta-2-adrenergic, spleen-dependent process. Am J Physiol, 258:191-202, 1990.

Publicado na revista Nutrição Profissional 4 (Novembro/Dezembro 2005)