A cannabis sativa é cultivada há mais de 5.000 anos para fins medicinais, para a indústria têxtil ou recreacionais e há relatos de seu efeito estimulador do apetite para alimentos palatáveis que datam de 300 anos depois de Cristo (d.C.). Mais conhecida como maconha, é a droga ilegal mais consumida no ocidente e, devido à sua capacidade de reduzir náuseas e estimular o apetite, vem sendo utilizada, assim como seus análogos sintéticos, em pacientes com câncer desde a década de 1980.
Em 1988, o primeiro receptor canabinóide foi identificado em cérebros de ratos, sendo denominado de CB1, em 1993, quando, nesse mesmo ano, um segundo receptor foi caracterizado e designado CB2. Em 1992, foram descobertos dois agonistas endógenos dos receptores canabinóides: N-aracdonoil etanolamina (anandamida) e 2-aracdonoil glicerol (2-AG), chamados de endocanabinóides, sendo os mais extensamente estudados.
Os receptores canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que catalisam sua biossíntese e degradação constituem o sistema endocanabinóide (SECB). Os receptores canabinóides pertencem à família dos receptores de membrana ligados à proteína G (GProtein-Coupled-Receptor-GPCR). A ativação desses receptores inibe a adenilato-ciclase com consequente fechamento dos canais de cálcio, abertura dos canais de potássio e estimulação de proteíno-quinases. O CB1 é o principal receptor de GPCR no cérebro, expresso predominantemente nos neurônios pré-sinápticos, encontrando-se também no sistema nervoso periférico, no fígado, nos músculos esqueléticos e no tecido adiposo. Os receptores CB2 estão presentes nas células do sistema imunológico.
A ativação dos receptores CB1 ocorre na pré-sinapse. Diferente da maioria dos neurotransmissores, os endocanabinóides são sintetizados nos neurônios pós-sinápticos e só então caminham de volta pelas sinapses em sinalização retrógrada. Eles ativam os receptores CB1 nos axônios pré-sinápticos e inibem a liberação de outros neurotransmissores. Estudos clínicos e experimentais demonstraram que os canabinóides endógenos e a ativação concomitante de seus receptores CB1 causam diversos efeitos:
• Redução da sensibilidade aos estímulos dolorosos;
• Controle do movimento;
• Inibição da memória de curto prazo;
• Inibição da prolactina e do hormônio de crescimento;
• Aumento na secreção de ACTH;
• Efeitos ansiolíticos, através de ações sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal;
• Modulação da resposta imune e inflamatória;
• Aumento da freqüência cardíaca, vasodilatação e broncodilatação;
• Diminuição da pressão intra-ocular;
• Inibição da secreção de testosterona, anovulação e relaxamento uterino;
• Atividade antitumoral;
• Neuroproteção diante de situações de trauma e hipóxia;
• Modulação da ingestão de alimentos, devido aos seus efeitos sobre a liberação de peptídeos e hormônios hipotalâmicos e à regulação dos mesmos pelos esteróides.
Regulação do metabolismo
A homeostase energética é um sistema complexo que envolve sinais aferentes e eferentes que se interrelacionam, regulando a entrada e o gasto energético realizados pelo organismo. Estão envolvidos os neurotransmissores cerebrais, a insulina, as adipocitocinas, a leptina e a adiponectina, além de outros hormônios do trato gastrointestinal tais como a grelina, a colecistocinina e o glucagon 1 (GLP-1). Assim, a combinação de mecanismos centrais e moleculares regula a ingestão alimentar e o consumo de energia, mantendo o metabolismo e a composição corporal.
A descrição dos receptores canabinóides no organismo abriu a perspectiva para o estudo dos efeitos relacionados a este sistema, porque o SECB é determinante para o balanço energético tanto em nível central, estimulando centros orexigênicos, como também periférico, ativando a lipogênese.
Uma característica interessante do SECB é agir sob demanda, o que significa que ele é acionado apenas quando necessário e funciona para reparar ou modular a função de outros mediadores.
Ação do sistema endocanabinóide no comportamento alimentar
A regulação da ingestão alimentar por meio do sistema endocanabinóide é evidenciada por dois aspectos:
1 - Foi identificado, em espécies bem primitivas, se constituindo de um sistema regulador do comportamento alimentar;
2 - A presença de níveis elevados de endocanabinóides no leite materno, sendo fundamental para a iniciação do reflexo de sucção em camundongos recém-nascidos. Experiências com animais de laboratório atestam a intrínseca relação entre o SECB e o controle alimentar. A restrição alimentar aumenta os níveis hipotalâmicos dos endocanabinóides, que diminuem quando os animais são alimentados. Já a administração central e periférica de anandamida aumenta a ingestão alimentar em roedores. A leptina, que apresenta efeito na redução da ingestão alimentar, promoveu redução dos níveis hipotalâmicos de anandamida e 2-AG, quando administrada a ratos normais ou portadores do gene ob/ob (obesos) o que sugere que uma deficiência da sinalização da leptina proporcionaria aumento dos níveis de endocanabinóides e que, na obesidade, este sistema estaria hiperativo. Portanto, há evidências de que o SECB e a leptina fazem parte do sistema homeostático que regula a ingestão alimentar e o peso corporal, o que pode se repetir em humanos. Os receptores CB1 estão presentes no trato gastrointestinal, nas mesmas regiões onde se expressam peptídeos envolvidos em controle alimentar, sugerindo um possível papel do SECB na modulação da alimentação por meio de uma sinalização intestino-cérebro. Já foi demonstrado que o jejum aumenta os níveis de anandamida no intestino delgado, o que se relacionaria ao estímulo da ingestão alimentar.
A grelina é um peptídeo sintetizado pela mucosa do fundo gástrico, que age como um potente orexígeno, sinalizando o início da alimentação. Alguns autores demonstraram que a administração do antagonista do receptor CB1, o rimonabanto, inibiu a ingestão alimentar nos ratos em jejum, o que se associou à redução significativa dos níveis de grelina. Estes resultados sugerem um papel do SECB na regulação da secreção de peptídeos gastrointestinais orexígenos. Estes e outros dados sugerem que o sistema ECB atua na ingestão alimentar de duas maneiras no SNC:
• Via sistema mesolímbico - Reforçando e incentivando a procura por alimentos com capacidade de proporcionar mais prazer;
• Via hipotálamo - Agindo “sob demanda” para induzir o apetite, modulando ou regulando substâncias orexígenas ou anorexígenas quando de uma restrição alimentar.
Além disso, suas ações se estendem à periferia, pelo eixo enteral-SNC. Talvez mais importante seja sua atividade no tecido adiposo, controlando a lipogênese, o que sugere ser fundamental para o controle do peso corporal e das alterações metabólicas conseqüentes. O fato dos receptores ECB não estarem confinados apenas ao SNC, mas disseminados em vários outros tecidos, torna mais consistente o conceito de estresse e de mecanismos para restabelecimento da homeostase.
É interessante notar que, além do sedentarismo e do aumento da oferta de alimentos, o estresse crônico ajuda a explicar o papel do ambiente na gênese da obesidade. Portanto, condições de estresse crônico levariam a uma hiperestimulação da síntese de ECB.
Assim sendo, o sistema endocanabinóide possui um efeito importante na regulação de diversas funções. Se, por um lado, agonistas deste sistema têm o potencial terapêutico para transtornos de ansiedade e em doenças neurodegenerativas, por outro, os canabinóides são uma família de orexígenos e esta pode ser a base para uma nova abordagem no tratamento da obesidade. O avanço na compreensão dos mecanismos envolvidos no controle da ingestão alimentar e do balanço energético mediado por endocanabinóides permitirá a identificação de tipos específicos de obesidade.
Considerando o alto risco que representa o excesso de peso e o acúmulo de gordura visceral para a ocorrência de doença cardiovascular, é de muito interesse o aprofundamento do conhecimento de todos os sistemas que agem na regulação do apetite e na homeostase energética, de forma a adotar um novo olhar para os distúrbios metabólicos, que por sua vez representam as principais comorbidades associadas à obesidade.
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Publicado na revista Nutrição Profissional 25 (Maio/Junho 2009)
