Introdução
A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros fatores relacionados ao próprio produto, como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e de excipientes farmacêuticos, de forma farmacêutica e sua composição, do processo de fabricação, do tipo e das propriedades dos materiais de embalagem 1.
De acordo com Lachman, Deluca e Akers 2, as principais reações de degradação de fármacos que são catalisadas pela luz são geralmente reações de oxirredução, de rearranjo de anéis e de polimerização. A forma mais comum de uma decomposição oxidativa que ocorre nas preparações farmacêuticas é a auto-oxidação, que envolve radicais livres em um processo em cadeia. Esses autores mencionam que geralmente a auto-oxidação de uma substância orgânica ocorre por meio de reações em cadeia envolvendo quatro etapas: iniciação, propagação, decomposição do peróxido e terminação. Tanto a temperatura quanto a luz são fatores que podem iniciar a reação de auto-oxidação de moléculas orgânicas. A luz pode também oxidar os ácidos graxos presentes em óleos, resultando em substâncias voláteis com odores desagradáveis, o chamado ranço. Assim, justifica-se a condução de testes que avaliam se fármacos e medicamentos são estáveis se expostos à luz, ou seja, se são fotoestáveis.
Assim, fotoestabilidade intrínseca é uma característica de fármacos e de medicamentos que deve ser avaliada para demonstrar que, em condições apropriadas, a exposição destes à luz não resulta em alteração inaceitável a eles 3. Está preconizado na ICHQ1A(R2) o teste de estresse que estuda o efeito de condições severas no produto farmacêutico. O teste de fotoestabilidade e os testes
específicos em alguns produtos, como inaladores e cremes, integram o teste de estresse 4.
As diretrizes da International Conference on Harmonisation (ICH) para a condução do teste de fotoestabilidade estão apresentadas no documento Photostability Testing of New Drug Substances and Products - ICHQ1B, o qual é utilizado para a geração de informação sobre fotoestabilidade para a submissão de peticionamento de registro de novos fármacos e medicamentos na Europa, no Japão e nos Estados Unidos da América (EUA). O ICHQ1B não cobre a fotoestabilidade de fármacos após a administração do medicamento, como infusões líquidas, cremes de uso tópico 3. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) publicou em seu site uma recomendação técnica sobre o Estudo de Fotoestabilidade 5, apresentando algumas diretrizes para a condução desse estudo. Ressalta-se que essa recomendação técnica não é de cumprimento compulsório, sendo sua existência apenas um facilitador para a condução do estudo de fotoestabilidade 1. Ambos os documentos mencionam que pode ser apropriado testar produtos, como as infusões líquidas e os cremes de uso tópico, para garantir a fotoestabilidade durante a utilização desses produtos, entretanto documento algum apresenta as diretrizes para a condução desses testes. Essa lacuna na regulação é alvo do artigo de Baertschi, Alsante e TØnnensen 6, publicado em fevereiro de 2010, que recomenda uma revisão das diretrizes do ICHQ1B, principalmente no que se refere à inclusão de requisitos referentes à fotoestabilidade dos produtos durante a utilização.
O objetivo deste artigo, a segunda parte do artigo Estudo de Estabilidade: comparação entre a regulação brasileira e a harmonizada da União Européia, Japão e Estados Unidos - Parte I, publicado na Revista Fármacos&Medicamentos nº 53 7, é apresentar brevemente os pontos relevantes da recomendação técnica brasileira para a condução dos estudos de fotoestabilidade e as orientações ICHQ1B, que são adotadas pelas agências reguladoras da União Européia, EUA e Japão. Não é intenção desse artigo esgotar o assunto, mas sim oferecer condições ao leitor de compreender como são desenhados os estudos de fotoestabilidade e quais são os fatores que influenciam na fotoestabilidade dos produtos farmacêuticos.
Estratégia para a condução do teste
A recomendação técnica brasileira estabelece que o teste de fotoestabilidade seja conduzido com o produto exposto e com o produto em sua embalagem primária. A ICHQ1B estabelece que o teste seja conduzido com o fármaco exposto, com o produto exposto e, se necessário, com o produto na sua embalagem primária e na embalagem secundária. Para a ICH, a necessidade de se conduzir testes com o produto na embalagem primária ou secundária condiciona-se ao resultado do teste no produto exposto. Caso o produto exposto possua como resultado a ausência de alterações ou a presença de alterações aceitáveis, o teste de fotoestabilidade se encerra. Entretanto, se alterações inaceitáveis foram obtidas como resultado, há a necessidade de se testar o produto na sua embalagem primária e, talvez, na secundária 3.
Está preconizado na recomendação técnica brasileira que produtos que estejam acondicionados em embalag ens primárias completamente fotoprotetoras, como tubos ou latas de alumínio, estarão isentos dos testes de fotoestabilidade desde que um levantamento bibliográfico seja realizado com a finalidade de demonstrar que os componentes da formulação de tais produtos são fotoestáveis 5. Para a ICH, não há a isenção do teste de fotoestabilidade, sendo este necessário para o produto exposto 3.
Seleção dos lotes e freqüência dos testes
Segundo o ICHQ1B, geralmente o teste de fotoestabilidade é realizado em um lote da matéria-prima ou do produto farmacêutico 3. Apenas se o resultado obtido for duvidoso é que são necessários mais dois lotes para serem testados. A recomendação técnica brasileira para o estudo de fotoestabilidade estabelece que os testes de fotoestabilidade devam ser executados em dois momentos e a seleção de lotes é diferenciada nesses momentos, a saber: (i) Avaliação inicial, na qual três lotes do material são selecionados e testados; (ii) Avaliação periódica ou por modificação relevante do processo, da matériaprima ou do material de embalagem, em que apenas um lote do produto é selecionado e testado 5, podendo este lote ser o mesmo do estudo de estabilidade de acompanhamento.
Preparo das amostras e precauções
Tanto o ICHQ1B quanto a recomendação técnica brasileira trazem a preocupação sobre a preservação das características físicas das amostras. Medidas preventivas, como resfriamento ou colocação das amostras em recipientes selados, devem ser utilizadas para minimizar os efeitos nas amostras oriundos de alterações no estado físico das mesmas, como a sublimação, a evaporação ou a fusão. Outra preocupação refere-se a possíveis interações entre a amostra a ser testada e o material que compõe o recipiente no qual ela está acondicionada 3, 5.
Para a exposição direta da matéria-prima, o fármaco no estado sólido deve ser acondicionado em placas de vidro ou de plástico, espalhado por toda a extensão da placa em quantidade suficiente para obter uma camada com uma espessura de no máximo 3 mm e, se necessário, protegido com uma tampa transparente. O fármaco no estado líquido deve ser acondicionado em recipiente inerte e transparente 3, 5.
Para a exposição direta do medicamento, as mesmas diretrizes utilizadas para a exposição direta da matéria-prima devem ser utilizadas, de acordo com a forma farmacêutica em teste, ressaltando a necessidade de posicionamento de comprimidos e de cápsulas em uma única camada, para proporcionar uma área máxima de exposição à luz. Para a exposição do medicamento na sua embalagem primária ou secundária, as amostras devem ser posicionadas horizontalmente ou transversalmente à fonte de luz 3, 5.
Fontes de luz
Tanto na ICHQ1B quanto na recomendação técnica brasileira estão descritas duas fontes de luz:
Fonte 1 - Fonte de luz similar ao padrão de emissão D65/ID65, como uma lâmpada artificial combinando emissão visível e ultravioleta (UV). D65 é o padrão internacional reconhecido para a luz do dia como definido na ISSO 10977:1993. ID65 é o equivalente interiores.
Para fonte de luz emitindo radiação significativa abaixo de 320 nm, deve ser utilizado filtro para eliminar tais radiações; Fonte 2 - A amostra deve ser exposta à seguinte combinação: a) Lâmpada branca fluorescente fria similar à ISO 10977:1993; b) Lâmpada fluorescente UV com espectro distribuído entre 320 nm e 400 nm, e emissão máxima de energia entre 350 nm e 370 nm 5.
Para esta fonte, a ICHQ1B ainda traz a necessidade que uma significante parcela de UV deva estar em ambas as bandas, ou seja, tanto de 320 nm a 360 nm quanto de 360 nm a 400 nm 3; De acordo com Lachman, Deluca e Akers 2, as radiações absorvidas na gama do ultravioleta e visíveis contribuem mais facilmente para o início de reações químicas do que aquelas absorvidas a partir de outras com comprimentos de onda maiores. Isto porque, segundo esses mesmos autores, quanto maior o comprimento de onda, maior a energia absorvida por mol de reagente. Por essa razão o comprimento de onda utilizado no teste encontra-se na faixa especificada anteriormente.
Condução do teste
A ICH apresenta dois tipos de teste para avaliar a fotoestabilidade de fármacos: teste de degradação forçada e teste confirmatório. O objetivo do teste de degradação forçada é avaliar a fotossensibilidade total do material visando o desenvolvimento de método analítico ou para elucidar a via de degradação. O teste confirmatório provê informações necessárias para o manuseio, para a embalagem e para a rotulagem dos materiais 3. Para estudos confirmatórios da fotoestabilidade, a ICH estabelece que as amostras devem ser expostas a uma iluminação total de não menos que 1,2 milhão de luz/hora e a energia ultravioleta próxima de não menos que 200 watt horas/m2 3.
As amostras devem ser posicionadas paralelamente e serem expostas a um sistema actinométrico químico validado, garantindo que a exposição especificada à luz foi obtida ou que o tempo de exposição foi adequado se forem utilizados luxímetros calibrados para monitoramento. A actinometria com quinino é o método recomendado pela ICH e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para a calibração da intensidade da radiação ultravioleta na condução de testes de fotoestabilidade de produtos farmacêuticos.
Entretanto, de acordo com os estudos de Christensen et al 8, o sistema actinométrico com quinino é dependente da temperatura, durante a exposição à luz, e do tempo e da temperatura de estocagem após a exposição à luz. Esses autores propõem uma revisão na diretriz ICHQ1B no que se refere ao estabelecimento de um limite da temperatura e do tempo de estocagem após o teste. Uma reação fotoquímica pode ser acompanhada por uma reação térmica 2. Entretanto, como o objetivo do teste de fotoestabilidade é verificar apenas a influência da luz na estabilidade do medicamento, é necessária a utilização de um controle, ou seja, de uma amostra fotoprotegida (embrulhada com papel alumínio) que deverá ser exposta ao lado das amostras em avaliação. A finalidade desse controle é avaliar a contribuição de alterações ocasionadas pela ação térmica sobre a alteração total 3, 5.
Análise das amostras
Ao final da exposição, as amostras devem ser analisadas de acordo com as alterações físicas, como aparência, cor da solução, dissolução de formas farmacêuticas com o cápsulas, comprimidos e químicas, como teor e produtos de degradação. Se o produto em teste for uma forma farmacêutica sólida, cerca de 20 unidades são suficientes para a análise. No caso de cremes, suspensões e outras formas que podem não estar homogêneas após a exposição, a amostragem para a análise deve considerar operações de homogenização e solubilização. Se houver a utilização de controle fotoprotegido, o mesmo deve ser analisado com a finalidade de verificar a influência da temperatura nas alterações encontradas nas amostras 3, 5.
Conclusão
A diretriz para a condução de testes de fotoestabilidade, a ICHQ1B, é seguida pelas empresas farmacêuticas localizadas nos EUA, na Europa e no Japão e uma versão modificada em língua portuguesa foi disponibilizada no site da ANVISA e sugerida como um protocolo básico para a condução dos testes de fotoestabilidade pelas indústrias farmacêuticas brasileiras.
A principal modificação na versão brasileira é com relação à seleção dos lotes e à freqüência dos testes. Como o ICHQ1B foi publicado há 14 anos, há necessidade de revisão, principalmente no que se refere à inclusão de requisitos referentes à fotoestabilidade dos produtos durante a utilização 6, como infusões e cremes de uso tópico, e no estabelecimento de limites de temperatura e de tempo de estocagem após a exposição à luz no sistema actinométrico com quinino 8. Como a recomendação técnica brasileira não é de cumprimento compulsório, as indústrias farmacêuticas apresentam autonomia para realizarem as modificações sugeridas na literatura sobre a condução dos testes de fotoestabilidade, acompanhando, assim, o progresso da pesquisa nessa área.
Referências Bibliográficas
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Lachman L, Deluca P, Akers MJ. 2. Testes de Estabilidade e Fundamentos de Cinética Química. In: Lachman L, Lieberman HÁ, Kanig JL. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica - II volume. Edição 1. Lisboa: Fundação Calouste Gulbekian, 2001. Capítulo 26, páginas 1277-1355.
International Conference on 3. Harmonisation. ICH Harmonised Tripartite Guideline Stability
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Agência Nacional de Vigilância 5. Sanitária (ANVISA). Estudo de Referências Bibliográficas
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Baertschi SW, Alsante KM, Tønnen- 6. sen HH. A critical assessment of the ICH guideline on photostability testing of new drug substances and products (Q1B): Recommendation for revision. J. Pharm. Sciences, Feb, s.p. 2010.
Braga GK. Estudo de Estabilidade: 7. comparação entre a regulação brasileira e a harmonizada da União Européia, Japão e Estados Unidos - Parte I. Fármacos & Medicamentos, n.53, p.20-26, 2008.
Christensen KL, Christensen JO, 8. Frokjaer S, Langballe P, Hansen LL. Influence of temperature and storage time after light exposure on the quinine monohydrochloride chemical actinometric system. Eur. J. Pharm. Sci, n.9 (3), p.317- 321, 2000.
Publicada na revista Fármacos & Medicamentos 61 (Janeiro/Fevereiro/Março 2010)
